Az immunológia alapelvei

1. Az immunológia alapelvei Müller Viktor

2. Mi a cél? • a kórokozók felismerése • védekező reakció az összköltség (a kórokozó által okozott kár + az immunreakció költsége)minimalizálására • az immunrendszer működtetésének költségei: • közvetlen költség: az immunrendszer fenntartása és aktiválása • közvetett költség: „óhatatlan veszteségek” (bystander damage)

3. Ha félrehord az irányzék • allergia: reakció ártalmatlan anyagok ellen • autoimmun reakció: saját szövetek ellen • (kilökődés: átültetett szövetek ellen) az ártalmas idegen anyagokat kell felismerni

4. Veleszületett immunitás • gerincesekben és –telenekben egyaránt • a specificitás az evolúció időskáláján alakul Mire irányulhat a felismerés?

5. Veleszületett immunitás • gerincesekben és –telenekben egyaránt • a specificitás az evolúció időskáláján alakul • a kórokozók konzervatív struktúráit, illetve a szövetkárosodást ismeri fel • humorális (pl antimikrobiális peptidek) és sejtes (pl falósejtek) komponens • korlátozott sokféleség, memória és indukálhatóság

7. Adaptív immunitás • csak gerincesekben • a specificitás az egyedi élet során alakul • nem konzervatív struktúrákat is felismerhet • jelentős memória és indukálhatóság • szelektivitás és specializáció • hatékonyság • célzott tűzerő

10. A szelektivitás következményei • az egyes kórokozókat külön-külön kell felismerni • a változó kórokozók becsaphatják a felismerőrendszert • megoldás: véletlenszerű folyamat hozza létre a felismerési mintákat

11. Felismerések a felismerésről • antigén = minden, ami immunválaszt vált ki • pl: kórokozók, de „ártalmatlan” anyagok is • receptor = felismerőmolekula A felismerés alapja mindig kulcs-zár típusú molekuláris kapcsolódás. • a veleszületett immunrendszer receptorai öröklötten kódoltak, és konzervatív struktúrákat ismernek fel • T-sejt, B-sejt: a specifikus antigénreceptorokkal rendelkező limfociták két fő típusa – az adaptív immunrendszer részei

15. Véletlenszerű specificitás • az elvi lehetőségek száma csillagászati • a ténylegesen létrehozott specificitások száma is óriási • emberben 2.5  107féle T-sejt specificitás • a megvalósított cél: minden lehetséges kórokozót felismerni • újabb problémák: mennyiség és tolerancia

16. Mennyiség • sokféle szűk specificitás • kezdetben minden típus ritka • erősítésre van szükség

17. Minden limfocita egyetlen meghatározott specificitású receptort hordoz. Az antigén felismerése osztódásra serkenti a sejtet. Az utódsejtek megőrzik az osztódó sejt specificitását. A klonális szelekció elmélete: MacFarlane Burnet 1957

18. A klonális szelekció megnöveli az antigént felismerő sejtek számát A kórokozó eltávolítása után a specifikus sejtállomány újra összezsugorodik

19. Elsődleges és másodlagos immunválasz

20. Autoimmunitás • a véletlenszerűen generált specificitás irányulhat saját anyagok ellen is • a sokszorozódási mechanizmus súlyosbítja a veszélyt • a klonális szelekció (részleges) megoldást kínál

21. Klonális (negatív) szelekció Deléció a sokszorozódás előtt Sokszorozott autoreaktív klón T-sejtek: a csecsemőmirigyben B-sejtek: a csontvelőben az érési folyamat során.

22. Problémák • minden „saját” mintázatot ki kell fejezni a negatív szelekció szerveiben • véletlenszerű génkifejeződés a csecsemőmirigyben • a fehérjék egy része térben és időben korlátozottan termelődik • megéri-e a negatív szelekció? • sok idegen anyag ártalmatlan, a felvett tápanyagok és a szimbionta baktériumok pedig egyenesen hasznosak  a negatív szelekció önmagában nem elég

23. “Dirty little secret” • a tiszta antigének zöme nem vált ki immunválaszt • adjuvánsokra („koszra”) van szükség • a bakteriális sejtfal komponensei • elölt baktériumok • a felismerés két szinten történik! • a „veszély” felismerése • a konkrét antigén specifikus felismerése

24. A veszély felismerése bakteriális és virális eredetű anyagok sejtkárosodást jelző anyagok Dendritikus sejt érési folyamata

25. A nagy körforgás

26. A célpont befogása • az érett dendritikus sejt aktiválja azokat a limfocitákat, amelyek receptora kapcsolódik az általa bemutatott peptidekhez • az aktivált limfociták sokszorozódnak és a szervezetben járőrözve megkeresik a kórokozót • a keresést segítik a fertőzés helyén felszabaduló (és gyulladást keltő) anyagok – ismét a veleszületett rendszer működése

27. sejtes immunválasz humorális immunválasz

28. A fertőzött sejtek felismerése

29. A veleszületett és az adaptív immunrendszer összjátéka • Öröklött felismerő mechanizmusok állapítják meg a veszélyhelyzetet. • Az adaptív immunrendszer „befogja” a célpontot, felerősíti a megfelelő specificitású csapásmérő eszközöket. • A kijelölt célpontok elpusztításában veleszületett ölőmechanizmusok is részt vesznek.

30. Védőoltások • Amik működnek, és amik nem. • Esettanulmányok tanulságokkal.

31. Miért mutatom ezt a képet?

32. Jenner és a feketehimlő • Edward Jenner (1749-1823) • kakukk, léggömb, téli álom, vándormadarak • Feketehimlő (variola) • mortalitás: 30-35% (V. major) • Voltaire: 60% elkapja. • „varioláció”: szándékos fertőzés a kevésbé virulens V. minorral • A tehénhimlővel fertőzött fejőasszonyok védettek.

33. Jenner és a feketehimlő • Vakcina (1796): • tehénhimlő hólyagjából vett mintát • beledörzsölte egy 8-éves fiú karján ejtett sebbe • enyhe tehénhimlő után meggyógyult • variolációnak ellenállt • Eradikáció • 1950 körül még évente 50 millióan betegedtek meg • 1967: WHO kampány kezdete • 1977: az utolsó ismert eset

34. Jenner és a feketehimlő • Működött, mert • hatékony a humorális immunválasz • nem változékony a kórokozó • A védettség életre szól (bár gyengül), mert • élő vírus a vakcina, ami • „perzisztens antigén”. • Az eradikáció lehetséges volt, mert • nincs állati gazda. • (nincs perzisztens fertőzés)

35. Járványos gyermekbénulás (poliomyelitis) • Legyengített vírus (OPV: Sabin-csepp) • Működött, mert … ugyanaz a történet. • Visszanyerheti a patogenitást, és akkor a beoltottakról továbbterjedő vírus oltatlan emberekben betegséget okozhat!

36. Diftéria, tetanusz • Működött, mert • a toxin okoz betegséget • a toxin ellen hatékony a humorális immunválasz • a toxin szerkezete kötött • A védettség az évek múltával elvész, mert • nem élő vakcina, nincs perzisztens antigén.

37. A működő vakcina titkai • hatékony a humorális immunválasz • nem változékony célpont • (élő kórokozó, perzisztens antigén) • (de: sosem 100%-os a védettség)

38. Humán immundeficiencia vírus (HIV) • ~1920: a vírus eredete • ~1970: a járvány kezdete Afrikában • 33 millió fertőzött • évi kétmillió áldozat

39. HIV • Nem működik, mert • nem hatékony a humorális immunválasz, • nagyon változékony a vírus. • A vírus trükkjei: • a változékony fehérjéit kínálja tálcán az immunrendszernek. • mutálódik és rekombinálódik. • élethosszig lappang a látensen fertőzött sejtekben.

40. Ez itt a reklám helye Matematikai modellezés az AIDS-kutatásban bbbn9102/1

41. Influenza • Évente kb félmillió embert öl meg • Az 1918/19-es „spanyolnátha” járvány legalább 50 millió ember halálát okozta. • a teljes földi népesség 2.5-5%-a • 25 hét alatt 25 millió áldozat (a HIV-nek ehhez 25 év kellett) • madárvírus volt • a túlélőkben ma is kimutatható ellene antitest.

42. Influenza • Működhet a védőoltás, mert • hatékony a humorális immunválasz, de • Nem működik, ha megváltozik a vírus. • Nem elvész a védettség, hanem folyamatosan, illetve ugrásokkal változik a vírus. • A vírus trükkjei: • a változékony fehérjéit kínálja tálcán az immunrendszernek. • mutálódik és rekombinálódik.

43. „Sertésinfluenza” • A/H1/N1 • Új reasszortáns • Nincs védettség • Teljes katyvasz

44. Komplikált eredet

45. Világjárvány – pandémia

46. Világjárvány – pandémia

47. Világjárvány – pandémia

49. Magyarország 159/1

50. Világjárvány – pandémia