MALADIE de POMPE INFANTILE

1. MALADIE de POMPEINFANTILE Diagnostic Protocole de suivi H. Ogier de Baulny F. Labarthe

3. DEFINITIONS ET GENERALITES Maladie de Pompe / Glycogénose de type II déficit en maltase acide / α- glucosidase acide (GAA) Mutation du gène GAA (Xsome: 17q25) Déficit GAA lysosomale Accumulation de glycogène musculaire Cœur, m. squelettiques, m. bulbaires, m. lisses Accumulation de glycogène dans autres tissus Système nerveux central et périphérique

4. Limites du traitement: patients CRIM - • 20 % des patients atteints de forme infantile classique • Aucune protéine GAA, même à l’état de trace • Mauvaise réponse sous traitement associé à un titre élevé d’anticorps anti-rhGAA

5. Patient CRIM négatif, traité dès J10, Progrès moteurs et sans ventilation à 42 m, décès à 3A1/2 Sans immunomodulation Argument contre l’idée de van der Ploeg que les TT débutés tôt Vont bien et ne développent pas d’Ac.

6. Présentation clinique de la forme infantile :urgence du diagnostic

7. Une maladie qui peut se révéler à tout âge 4 Glycogénose de type II Infantile < 1 an ClassiqueAtypique décès 8.7 m 4.7 A (0.3 – 73.4) (1.5 – 13) GAA <1% Tardive > 1 an JuvénileAdulte 1ers Signes < 18 A > 18A Age au diagnostic +38A GAA: 2 – 40%

8. Formes infantiles classiques Hypotonie majeure Syndrome du « bébé mou » Cardiomyopathie hypertrophique Insuffisance respiratoire, Macroglossie, Atteinte des muscles bulbaires Difficultés d’alimentation Retard SP

9. Diagnostic • Tests biologiques • Enzymes musculaires: CK, ASAT, ALAT, LDH. • Glc4 urines - sensibilité 100% dans F. inf • - Possible à partir d’urines sur buvard • - Non spécifique de la GS II • Tests fonctionnels • EMG, VCN (F. non classiques pour Dg différentiel) • Recherche de la surcharge en glycogène • Muscle (non fait chez l’enfant en raison du risque anesthésie) • Cellules sanguines (opérateur dépendant) Lymphocyte vacuolé

10. Diagnostic biologique • Activité GAA - fibroblastes en culture • - lymphocytes isolés • - Sang séché sur buvard (Guthrie) • Analyse moléculaire • confirmer le diagnostic • orienter le traitement • Statut CRIM

11. MALADIE DE POMPE: FORME INFANTILE RECUEIL DE DONNEES CLINIQUES

13. ENZYMOTHERAPIE Patient sous ERT Oui Non Lieu de Tt ………………………………. Date de début Jour/mois/année Date d’arrêt (si Tt antérieur) Doses: …………mg/kg Rythme: 1 x/sem 1 x / 2sem Immunomodulation pré-ERT joindre le protocole en cours d’ERT joindre le protocole

14. Atteintes cardiaques Cardiomyopathie + Arythmie + Défaillance cardiaque Cardiomégalie: précoce (pfs anténatale, significative à 4-8sem. de vie) massive et progressive Responsable de défaillance cardiaque (dysfonction systolique et diastolique) Cardiomyopathie hypertrophique ± dilatée Ischémie sous endomyocardique Hypertrophie du septum Anomalie du système de conduction intracardiaque Risque majeur d’arythmie • Evaluation • Echo-doppler: FE. / FR. / Flux aortique et mitral • ECG Holter: PR court, / QT long, / QRS hypervolté • Anomalie de repolarisation (onde T inversée) • Tachyarythmie (tachycardie supra ventriculaire) • Risque de mort subite (Stress dont anesthésie) • IRM cardiaque Prévention: Endocardite, vaccinations +++

15. Atteintes cardiaques Cardiomyopathie + Arythmie + Défaillance cardiaque SURVEILLANCE Echo doppler + ECG 1 fois/mois pendant 3 mois 1 fois/3 mois de 6 - 12 mois 1 fois/6 mois ultérieurement Masse cardiaque (gr/m², z-score) Fraction éjection / raccourcissement Flux aortique / mitral PR, QT, QTc, QRS Holter cardiaque 1 fois /6 mois Troubles du rythme Tachycardie supraventriculaire Wolf Parkinson White Risque de mort subite Z-score 8 6 4 2 0 –2 Valeurs normales Fin de l’étudepivotale Fin de la phase d’extension BL 4 8 12 52 64 78 90 104 116 130 142 26 38 Semaines

16. Atteintes Pulmonaires Défaillance respiratoire, troubles de déglutition Cause de morbidité, mortalité, échec de l’ERT Mécanismes: Faiblesse des muscles respiratoires et bulbaires Faiblesse de l’ampliation thoracique, de la toux Responsable de: Aspiration, atélectasie, bronchopneumopathie … Apnées du sommeil Hypercapnie, hypoxie Evaluation: Polysomnographie Capacité vitale Pic de flux expiratoire à la toux Traitements: Aide à la toux (manuelle / mécanique) Ventilation non invasive (VNI) Ventilation invasive, trachéotomie Prévention: Vaccinations, Reflux gastrooesophagien, Adaptation de l’alimentation

17. Atteintes Pulmonaires Défaillance respiratoire, troubles de déglutition • V - Nutrition • Croissance normale • Alimentation orale: 7/11 • Assistance nutritionnelle: 4/11 • Dysphagie, tr.déglutiton, RGO: 3/11 • Gastrostomie ? Risque de l’anesthésie

18. Atteintes Pulmonaires Surveillance / Evolution Polysomnographie 1 fois/3 mois pendant 1 an 1 fois/6 mois ensuite pCO2, HCO3, SAT Ventilation Spontanée Assistée non invasive nocturne nocturne et diurne Assistée invasive (trachéo.) Nasofibrosopie TOGD: reflux gastro Rx Thorax / Scan pulm. Aide à la toux Manuelle Mécanique Prévention: Kinésithérapie respiratoire Vaccinations, Antibiothérapie

19. Atteintes ORL Trois facteurs Atteinte pharyngo laryngée Atteinte musculaire faciale et linguale SURDITE: Neurosensorielle Conduction Evaluation PEA Otoémissions Tympano- métrie Origine cochléaire +++ Présente précocément Prise en charge Appareillage Orthophonie • Otoémissions normales = oreille moyenne + cochlée Nle • Impédancemétrie normale = oreille moyenne normale • PEA: onde 1 à 5 pour situer le site de l’atteinte depuis la périphérie • jusqu’au colliculus inférieur

20. Atteintes Musculaires Développement moteur, ambulation, autonomie Maladie évolutive malgré l’ERT Fonction: forme clinique (FIC, FIA, FJ) Age de mise en route du traitement Mutations, statut CRIM, montée des anticorps Possiblités Absence de réponse motrice (+ Cardio.Resp.) Réponse transitoire (dégradation Iiaire + Cardio. Resp.) Réponse mais myopathique

21. Forme infantile atypique Forme infantile classique Forme juvénile

22. Evolution et retentissement fonctionnel

23. Une des dernières mise au point • II- Cardiaque • Réduction de la MVG: Obtenue dès 5 mois d’ERT • Troubles du rythme 5p/11 • - Tachycardie supraventriculaire (WPW) • - Contraction ventriculaire prématurée • - Tachyarythmie • III- Séquelles musculaires à la fin de l’étude • Ambulatoire sans assistance : 7 • Déambulateur: 4 • Orthèses de cheville: 10/11 • Faiblesse musculaire: Généralisée: 10/11 • fléchisseurs du cou (10/11), • Dorsi-flexion de cheville 9/11, Extenseur de hanche 5/11 • Muscle de la face 11/11 • Ostéoporose : 6/11

24. Evolution et retentissement fonctionnel Evaluation Echelle de développement moteur du jeune enfant de l’Alberta Quick motorfunction test (QMFT) Evaluation des capacités fonctionnelles : GSD II - PEDI SIMPLIFIE

28. 16 items Score: 0 - 64 Membres: le score droit est retenu Durée ex.: 15 - 20 min 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

29. 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

30. Développement cognitif Surveillance / Evolution

31. Développement cognitif Surveillance / Evolution Pat. 1: Dg à 0.7 m Tt: 3.8 m Pat. 6: Dg à 0.7 m Tt: 1.2 m • Résultats sur 10 enfants • suivis longitudinalement • QI: Nl à retard modéré • Diff. pour les < de 5 anns • impact moteur!

32. Conclusions et recommandations Phénotype modifié par l’ERT Amélioration de la survie mais, maladie évolutive Eléments du pronostic Age des 1ers signes, retard de diagnostic Ventilation artificielle Statut CRIM Montée précoce et soutenue des anticorps anti rh-GAA Pas d’ERT: Si forme sévère diagnostiquée tard, Si ventilation invasive avant le début de l’ERT Pas de ventilation invasive Avant l’âge de 1 an Si l’ERT semble inefficace Intérêts de la surveillance étroite de tous les patients Une mise au point annuelle serait idéale OUTIL : Pourquoi pas une clé USB programmée commune pour tous