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Trombofilias

Universidad de Talca. Trombofilias . Trombofilias. Estados de mayor propensión a desarrollar Trombosis, sin factores de riesgo conocido. Trombofilias Hereditarias Adquiridas. Factores que participan en la trombosis. Vascular Celular Humoral.

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Trombofilias

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Presentation Transcript

  1. Universidad de Talca Trombofilias

  2. Trombofilias Estados de mayor propensión a desarrollar Trombosis, sin factores de riesgo conocido.

  3. Trombofilias • Hereditarias • Adquiridas

  4. Factores que participan en la trombosis • Vascular • Celular • Humoral

  5. Factores de riesgo asociados a trombosis Arterial y/o Venosa VenosaArterial Diabetes Tabaquismo Hipertensión Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Postoperatorio Traumatismo Cáncer Embarazo Insuficiencia cardíaca Síndrome nefrótico Edad Anticonceptivos orales Obesidad + + + + + + + + + + + + + + + + +

  6. Trombosis Arterial y Venosa T. Arterial T. Venosa Flujo sanguíneoRápido Lento Vaso sanguíneoDañado (aterosclerosis) Sano (generalmente) Trombo Blanco Rojo Plq.+++, Fibr.,Leuc,GR+ Fibrina y GR +++ EfectoImpide irrigación Obstrucción; acumulación normal del tejido retrógrada de sangre Ejemplo Infarto miocardio T. venosa profunda (arterias coronarias) (Vena femoral,etc) InicioColágeno (coag y plaq.) Reducc. tono vascular: F. tisular (coagulación) Embarazo, ACO

  7. Trombofilias • Hereditarias • Adquiridas

  8. Trombofilias hereditarias • Resistencia a la PCa (FV Leiden) • Alteraciones de AT-III • Disminución (tipo I) • Disfunción (tipo II) • Alteraciones de PC (tipo I y II) • Alteraciones de PS • Aumento de Protombina (G 20210A) • Alteraciones de la Fibrinolisis • Alteración de plasminógeno (disminución y disfunción) • Disminución de activadores del Plasminógeno, etc. • Hiperhomocisteinemia

  9. Resistencia a la Proteína C Activada (RPCa) Daño Vascular VI VE XII colágenoXIIa Calicreína PK HMWK Sist. PC FT VII VIIa VIIa-FT VIII XI XIa HMWK Ca+2 IXCa+2IXa-VIIIa V Ca+2 XIII XIIIa X Xa-Va Protombina Trombina Fibrinógeno Fibrina Fibrina estable Ca+2 Ca+2

  10. Resistencia a la PCa • 20-25% de las trombosis venosas (Casos selecionados) • Mutación en el gen del FV (FV Leiden) G1691A A A A C C PcaTrombina FV Leiden: • Menos sensible a la degradación por PCa • Actividad procoagulante normal Gen FV, crom 1, 25 exones COOH H2N Arg Arg Glu

  11. Resistencia a la PCa • Pruebas de coagulación TTPA paciente + PCa TTPA paciente Paciente pool normal En TAC oral: Plasma del paciente diluido en plasma deficiente en FV • Detección de la mutación en el gen del FV(G1691A) • Amplificación de segmento génico y estudio con enzima de restricción (MnI I) • PCR alelo específica *Valores Lab.Hematología y TrombosisPUC > 2,1* > 0,58*

  12. Factor V Leiden Patrón PM Producto PCR Hetero- cigoto G/A Homo- cigoto A/A Normal G/G 300 267 bp 200 bp 200 163 bp 100 67 bp 37 bp

  13. Factores inhibidos por el sistema de la ATIII Daño vascular VI VE XII colágenoXIIa Calicreína PK HMWK VIII FT VII VIIa VIIa-FT XI XIa HMWK Ca+2 IXCa+2IXa-VIIIa V sist.ATIII Ca+2 XIII XIIIa X Xa-Va Protombina Trombina Fibrinógeno Fibrina Fibrina estable Ca+2 Ca+2

  14. Anticoagulantes naturales:disminución o disfunción Múltiples mutaciones y deleciones descritas ATIII Antígeno 0,8-1,3 U/ml Funcional 87-125% PC Antígeno 0,7-1,6 U/ml Funcional 72-142% PS Total > 0,58 U/ml Tipo I: Déficit proteína Tipo II: Alteración funcional

  15. Mutación G20210A del Gen de la Protombina 5´ 3´ Gen de Protombina, 14 exones G20210A Síntesis de Protombina (mayor nivel en plasma; 30%) • Pesquisa:PCR y digestión con Enzima de restricción (Hind III) “Nested” PCR • Prevalencia:Europa: 1,7- 3% (Pacientes GG:82%, GA:18%, AA:0%) Chile: 1-2.5% • Asociación con trombosis venosa y tromboembolismo pulmonar • 3-6 veces el riesgo de T. venosa ( asociado aACO)

  16. PT G20210A Heterocigoto mutado G/A Homocigoto mutado A/A Normal G/G 300 270 bp 200 148 bp 100

  17. Homocisteína (Hcy) • Aminoácido tiól • No esencial • Intermediario en el metabolismo de la Metionina

  18. (MTHFR)

  19. Hiperhomocisteinemia y Trombosis • Daño directo del endotelio • Disminución de expresión de la Trombomodulina • Disminución de actividad de la PC • Aumento de actividad de FV • Aumento de la actividad plaquetaria

  20. Homocisteína Plasmática(pHcy) Aumenta • Hombres, Edad, Tabaquismo, Café, Alcohol (exceso) • Defectos genéticos del metabolismo Medición • Cromatografía líquida de alta presión (HPLC), ELISA • Homocisteína total (8,8 ± 0,3 µM/L) Tratamiento • Acido fólico Homocisteína Acido fólico

  21. 5,10 Metilentetrahidrofolato Reductasa (MTHFR) Mutación C677TAla Val (PCR y enzima de restricción) MTHFR termolábil de Homocisteína plasmática (pHcy) Factor de riesgo de Trombosis

  22. Hiperfibrinogenemia

  23. Factores de riesgo se potencian Ejemplos Riesgo relativo de Factor de riesgo trombosis arterial FV Leiden 2,5 Obesidad 3,7 FV Leiden + Obesidad 19,3

  24. Adhesión y agregación plaquetaria Participación de GPs plaquetarias GPIIb-IIIa Fibrinógeno Plaqueta GPIb-IX FvW GPIa-IIa Endotelio dañado

  25. Polimorfismos de las glicoproteínas de membrana plaquetaria, como factor de riesgo de Enf. coronaria • Plaquetas contribuyen al trombo arterial • Adhesión mediada por proteína adhesivas (GP) • GP plaquetarios son polimórficas • Sistemas antigénicos (HPA-1, -6) • Asociación con trombosis arterial I. miocardio Normales GPIa C807T 1,5-2 Santoso S y cols GPIIIa HPA-1b 22% 12% p 0,01 Pereira J y cols GPIb VNTR* D Murata M y cols * 4 isoformas: A-D; D más grande; T: número de GPIa

  26. Trombofilias • Hereditarias • Adquiridas

  27. Trombofilias adquiridas • Ac antifosfolípidos (aFL) • Ac Inducidos por heparina (AcIH)

  28. CLASIFICACIÓN DEL SAF • Primario • Secundario • Enf.Auntoinmunes LES • Lupus probable • Otras mesenquimopatías • Neoplasias Tumores sólidos • Neoplasias hematológicas • Inducido por drogas • Asociado a infección • Variantes del SAF • SAF catastrófico • Asociado a otros Sínd.microangiopáticos • Síndrome de hipoprotrombinemia • SAF seronegativo

  29. Antígenos • Beta-2 Glicoproteína I (b2GPI) • Protrombina (PT) • Proteínas del Sistema Proteína C • PC, PS, Trombomodulina • Anexina-V • Kininógeno de alto peso molecular • Fosfolípidos aniónicos: FS, CL

  30. NH2 I II 88 III C C 281 C k C + N 247 k + E C 306 + k k C 288 + + IV 316 V b2GPI Patrón de PM b2GPI kDa 200 97 68 50 43 29

  31. Mecanismos Trombogénicos de los Ac aFL Inhibición de anticoagulantes naturales Sistema PC Anexina V • Activación celular • Plaquetas • Liberación de Micropartículas • Aumento TXA2 • Células endoteliales • Desbalance TXA2 / PGI2 • Up regulation de Moléculas de Adhesión • Activación celular • Aumento expresión FT • Aumento unión de Protrombina • Monocitos • Aumento expresión de FT en monocitos circ.

  32. E Pruebas Diagnósticas • ELISAs de fase sólida • Anticoagulante Lúpico • Citometría de flujo

  33. UnidadLeve Moderado Alto aCL IgGGPL 12-39 40-80 >80 aCL IgMMPL Asociación clínica de aCL IgG moderado o alto IgM e IgA menos frecuente Persistente aCL clásico

  34. Pruebas para pesquisa • dTTIInhibición de Tromboplastina Tisular diluida • KCTTiempo de Coagulación con Kaolin • dRVVTTiempo de Veneno de Vívora de Russell Anticoagulante Lúpico (AL) Prolongación de Pruebas de Coagulación

  35. Pesquisa de AL* Normal Anormal Deficit de factor(es) Prueba de Neutralización (con FL plaq.) Normaliza No normaliza Prueba de Coagulación (dTTI, KCT, dRVVT) AL Otro Inhibidor Normal Anormal Prueba coagulación Paciente+Normal * Subgrupo de aCL y aPT

  36. Situación actual en nuestro grupo

  37. Publicaciones ISI Prevalence and isotype distribution of antiphospholipid antibodies in unselected Chilean patients with venous and arterial thrombosis. Clin Rheumatol. 23(2):129-33, 2004. Patients with essential hypertension present higher levels of sE-selectin and sVCAM-1 than normotensive volunteers. Clin Exp Hypertens. 25(8):517-23, 2003. Prevalence of antiphospholipid and antiplatelet antibodies in human immunodeficiency virus (HIV)-infected Chilean patients. J Clin Lab Anal.;17(6):209-15, 2003. Antiphospholipid antibodies in Chilean patients with systemic lupus erythematosus. J Lab Clin Med. 140(5):336-41, 2002. Vascular access trombosis is not related to presence of antiphospholipid antibodies in patients on chronic hemodialisis. Nephron. 92(4), 2002. Prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos en embarazadas sin factores de riesgo obstétrico en Talca, Chile. Medicina Clínica. 118(1), 2002.

  38. Papers enviados • aFL y plaquetas (review) • FV leiden y PT G20210A • Paper en revisión ingles • AcIH en Hemodializados • Proyectos en ejecución • Polimorfismos de la B2GPI • aFL en AR • Proyecto en preparación • aFL en TVP

  39. Contactos • Dr. Jaime Pereira G, PUC • Dr. Ricardo Forastiero, Argentina • Dra. Silvia Pierangeli, USA • Dr. Antonio Cabral, México • España….

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