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Trombofilias e Gestação Mitos e Verdades

Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Faculdade de Medicina - FAMED Departamento de Gineco-Obstetrícia. Trombofilias e Gestação Mitos e Verdades. Ernesto Antonio Figueiró-Filho Serviço de Medicina Fetal e Gestação de Alto Risco. Trombofilias.

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Trombofilias e Gestação Mitos e Verdades

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  1. Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Faculdade de Medicina - FAMED Departamento de Gineco-Obstetrícia Trombofilias e Gestação Mitos e Verdades Ernesto Antonio Figueiró-Filho Serviço de Medicina Fetal e Gestação de Alto Risco

  2. Trombofilias • São classificadas em hereditárias ou adquiridas; • Hereditárias: • Deficiências de Antitrombina, Proteína C e Proteína S; • Mutações genéticas do Fator V Leiden; • Gene G20210A da protombina; • Mutação do gene C677T (variante termolábil da enzima metilnotetrahidrofolato redutase); • Adquiridas: • presença de anticorpos antifosfolípides(anticorpo anticardiolipina e anticoagulante lúpico); • Combinação de Fatores hereditários e adquiridos: • Hiper-homocisteínemia; • Resistência a Proteína C ativada (RPCA); Martinelle, et al., 2002; Krabbendam, et al., 2005; De Santis, et al., 2006; Robertson, et al., 2006.

  3. Trombofilias e Gestação • Elevação dos fatores pró-coagulantes e redução dos fatores anticoagulantes e de fibrinólise. Krabbendam, et al., 2005

  4. Via Extrinsica Via Intrinsica Contato XII + XI Fator Tecidual + VII VIII + IX V + X Proteína Ca + Proteína S II II ANTITROMBINA Modificado de Berek, 2005.

  5. SÍNDROME DO ANTICORPO ANTI-FOSFOLÍPIDE Diagnóstico • Critério clínico • Presença de um critério clínico (Trombose / Morbidade Gestacional) • Critério laboratorial • Presença de um critério laboratorial • Positivo com intervalo de 12 sem Miyakis S et al, 2005

  6. TROMBOSE VASCULAR • ≥ 1 episódios clínicos de trombose de vaso arterial, venosa ou de pequeno porte, em qualquer tecido ou órgão • Confirmado por exames complementares apropriados ou histopatologia • Ausência evidências significativas de inflamação em parede do vaso Miyakis S et al, 2005

  7. MORBIDADE GESTACIONAL • ≥ 1 morte fetal inexplicável além da 10ª semana, com morfologia fetal normal documentado por ultrassom ou pelo exame direto do feto • ≥ 1 parto pré-termo < 34 sem, devido à pré-eclâmpsia e eclâmpsia grave, ou reconhecida características de insuficiência placentária (RCIU) • ≥ 3 ​​abortos espontâneos consecutivos antes da 10 ª semana, excluídas causas maternas e fetais Miyakis S et al, 2005

  8. CRITÉRIOS LABORATORIAIS • Anticoagulante lúpicoDetectado de acordo com as diretrizes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia • Anticorpo anticardiolipina IgG / IgMTítulo médio ou alto (> 40 GPL ou MPL, ouPercentil> 99) - ELISA • Anti-β2 glicoproteína IgG/IgMTítulo > percentil 99 - ELISA Miyakis S et al, 2005

  9. MECANISMO MORBIDADE OBSTÉTRICA na SAAF • Trombose tecido placentário • Inflamação aguda • Inibição da diferenciação do sincício trofoblasto • Indução de células deciduais fenótipo inflamatório • Ativação do complemento • Apoptose embrionária e / ou placentária • Meroni et al., 2011

  10. Estudos Recentes (14) 6 Evidência “A” 8 Evidência “B” 2000-2009

  11. Kupferminc et al., 2000 • 63 gestantes com pré-eclâmpsia severa; • 126 gestantes controles • Sugere-se a investigação de rotina para trombofilias devido à altas taxas de trombofilias hereditárias; B

  12. Tranquilli, et al., 2004 • 31 pacientes com eventos adversos na gestação (Síndrome HELLP, DPP e morte fetal intra-uterina); • 12 pacientes normais (grupo controle); • Ocorrência de fatores para trombofilia = maior risco de eventos adversos na gestação; B

  13. Nobleet al., 2005 Noble, et al., 2005 B 50 gestantes com perdas fetais de repetição e anticorpos antifosfolípides 25 gestantes tratadas com enoxaparina 40mg/dia + AAS 81mg/dia; 25 gestantes tratadas com heparina não fracionada 5000 U SC/dia + AAS 81mg/dia; Conclusão: A utilização de enoxapariana durante a gestação para prevenção de perdas gestacionais parece ser tão eficaz quanto a utilização de heparina não fracionada;

  14. Robertson et al., 2006. A Metanálise; 25 estudos; 11.183 gestantes com pré-eclâmpsia

  15. Robertson et al., 2006. A

  16. Mezzesimi, et al., 2007. • Grupo de estudo (sangramento entre 8 e 12 semanas): • 32 pacientes – gestação a termo; • 45 pacientes – perda fetal; • Grupo Controle – 15 pacientes; • Conclusão: Presença de anti-2 glicoproteína I - risco aumentado para perdas fetais; B

  17. Dusse, et al., 2007. • Mulheres Brasileiras; • 30 pacientes com pré-eclâmpsia severa – Grupo de estudo; • 83 pacientes normais – Grupo controle; • Conclui: Sem relação entre mutações no gene do Fator V Leiden, gene da protrombina e metilenotetrahidrofolato redutase, e a ocorrência de pré-eclâmpsia grave; A

  18. Figueiró-Filho & Oliveira, 2007. B

  19. Vora, et al., 2008. • Grupo de estudo: • 162 pacientes com perdas precoce (1° trimestre); • 142 pacientes com perdas tardias (2° e 3° trimestre); • 126 pacientes com perdas precoces e tardias; • Grupo Controle – 100 pacientes normais; • Anticorpo anticardiolipina e anticoagulante lúpico – mais efetivos na detecção de anticorpo antifosfolípide; • anti-2 glicoproteína I, anti-anexina V – exames complementares; A

  20. Badawyet al., 2008 B 340 gestantes com perdas fetais Grupo A - 170 gestantes tratadas com enoxaparina 20mg/dia e ácido fólico 0,5mg/dia; Grupo B - 170 gestantes tratadas com ácido fólico 0,5 mg/dia; Conclusão: A enoxaparina parece ser uma droga segura e eficaz para redução significativa de perdas fetais;

  21. Fawzyet al., 2008 A 160 gestantes com abortos de repetição; 57 gestantes – enoxaparina isolada (20mg/dia); 53 gestantes – tratamento combinado com prednisona (20mg/dia), AAS (75mg/dia) e progesterona (20mg/dia); 50 gestantes – placebo; Conclusão: O tratamento combinado pode ser tão efetivo quanto o tratamento com enoxaparina isolada;

  22. Facchineti, et al., 2009. • 172 mulheres com pré-eclâmpsia em gestação anterior e gestação atual; • É aconselhável a pesquisa de trombofilias em pacientes com histórico de pré-eclâmpsia; B

  23. Facchineti, et al., 2009. B

  24. Mo et al., 2009 B 35 gestantes com SAAF e abortos de repetição; Enoxaparina 20mg/dia + AAS 75mg/dia; Inicio após 6 semanas de gestação; Conclusão: baixa dose de enoxaparina associada a baixa dose de AAS, elevam a taxa de natalidade em mulheres com SAAF e abortos de repetição;

  25. Khan et al., 2009. • 113 pacientes com pré-eclâmpsia; • 443 pacientes controles • Não encontrou evidências de que trombofilias hereditárias aumentem o risco para pré-eclâmpsia. A

  26. Pabinger, 2009. • 109 gestantes com pré-eclâmpsia leve; • 134 gestantes com pré-eclâmpsia grave; • 57 gestantes com HELLP síndrome; • 100 gestantes controles (normotensas) • Os níveis plasmáticos de anticorpo anticardiolipina e anti-β2 Glicoproteína I não estiveram aumentados nas pacientes com pré-eclâmpsia leve, grave e HELLP síndrome, quando comparadas a gestantes controle. A

  27. Pesquisas conduzidas HU-FAMED-UFMS Figueiró-Filho et al., FEMINA | Janeiro 2007 | vol 35 | nº 1 Figueiró-Filho & Oliveira, Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(11):561-7 Figueiró-Filho et al., FEMINA | Abril 2008 | vol 36 | nº 4 Figueiró-Filho et al., RBGO | 2011| In press Figueiró-Filho et al., Arch Gyn Obst| 2011 | In press B

  28. Exames Realizados Pesquisa de anticorpos antifosfolípide; Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; Anticoagulante lúpico; Anti-2 Glicoproteína I; Pesquisa de trombofilias; Dosagem total de Proteína C; Dosagem total de Proteína S; Dosagem total de Antitrombina; Dosagem total de Homocisteína plasmática; Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden;

  29. Critérios Inclusão Perdas fetais, abortos repetição, má história obstétrica; Pré-eclâmpsia grave anterior; LES.

  30. Protocolo de tratamento • Pacientes com trombofilias hereditárias isoladas: • Enoxaparina 40-80mg/dia; • Pacientes com síndrome anticorpos antifosfolípides; • Enoxaparina 40-80mg/dia; • AAS 100mg/dia; • Prednisona 5-15mg/dia • Pacientes com trombofilias hereditárias e/ou hiperhomocisteinemia: • Enoxaparina 40-80mg/dia; • Ácido fólico 15mg/dia • Vitaminas do Complexo B 1 cp/dia

  31. Protocolo de tratamento B

  32. Grupos 84 gestantes com histórico de complicações obstétricas, diagnosticadas com trombofilias hereditárias e/ou adquiridas que seguiram o protocolo de tratamento; 37 gestantes com histórico de complicações obstétricas, diagnosticadas com trombofilias hereditárias e/ou adquiridas que não seguiram o protocolo de tratamento; 222 gestações antes do diagnóstico e tratamento e 84 gestações após o diagnóstico e tratamento;

  33. Comparação do número de óbitos fetal e perinatal antes e depois do diagnóstico e tratamento em pacientes que seguiram o protocolo de tratamento * Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,03 RR: 2,66 (1,07 <RR< 6,53)

  34. Comparação do número de nascimentos a termo antes e depois do diagnóstico e tratamento em pacientes que seguiram o protocolo de tratamento * Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,001 RR: 0,32 (0,25 <RR< 0,42)

  35. Comparação do número de abortos antes e depois do diagnóstico e tratamento em pacientes que seguiram o protocolo de tratamento * Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,00 RR: 26,49 (3,74 <RR< 187,65)

  36. Comparação do número de óbitos fetais/perinatais entre os grupos de pacientes que seguiram e não seguiram o protocolo de tratamento Teste Exato de Fisher: p=0,02 RR: 0,18 (0,04-0,87)

  37. Comparação do número de nascimentos a termo entre os grupos de pacientes que seguiram e não seguiram o protocolo de tratamento * Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,002 RR: 2,07 (1,31 <RR< 12,24)

  38. Comparação do número de abortos entre os grupos de pacientes que seguiram e não seguiram o protocolo de tratamento Teste Exato de Fisher: p=0,001 RR: 0,03 (0,00 <RR< 0,21)

  39. Figueiró-Filho et al., 2011, in press B

  40. Figueiró-Filho et al., 2011, in press B

  41. Conclusões O diagnóstico e tratamento - Enoxaparina associada ou não a AAS/Prednisona/Ác Fólico – de gestantes com trombofilias/SAAF: REDUZ as taxas de óbitos fetais/perinatais REDUZ as taxas de prematuridade REDUZ as taxas de abortos de repetição ELEVA as taxas de nascimentos a termo B

  42. Pesquisa conduzida HU-FAMED-UFMS Figueiró-Filho et al., 2011 in press A

  43. Exames Realizados • Pesquisa de anticorpos antifosfolípide; • Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; • Anticoagulante lúpico; • Anti-2 Glicoproteína I; • Pesquisa de trombofilias; • Dosagem total de Proteína C; • Dosagem total de Proteína S; • Dosagem total de Antitrombina; • Dosagem total de Homocisteína plasmática; • Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden;

  44. Grupos • 30 pacientes gestantes com pré-eclâmpsia grave em gestação anterior; • 30 pacientes com gestação de baixo risco e nenhuma patologia associada;

  45. Associação entre trombofilias hereditárias e/ou presença de anticorpos antifosfolípides em grávidas normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior. • Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,00003 • RR: 3,00 (1,83<RR<4,92)

  46. Associação entre presença de anticorpos antifosfolípides em grávidas normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior. • Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,001 • RR: 2,50 (1,78 <RR< 3,51)

  47. Associação entre trombofilias hereditárias em grávidas normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior. • Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,002 • RR: 2,29 (1,50<RR<3,51)

  48. Frequencia de trombofilias hereditárias e presença de anticorpos antifosfolípides identificadas de forma isolada em gestantes normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior. Grupo PE Grupo CO n % n % 0 0 5 0 0 2 1 3 0 0 11/30 - - 16,7 - - 6,6 3,3 10,0 - - 36,7 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 2/30 - - - - - 3,3 3,3 - - - 6,6 aCL IgM aCL IgG AL Anti-β2 GPI Deficiência de PC Deficiência de PS Deficiência de AT Hipermocisteinemia Fator V Leiden heterozigoto homozigoto Total

  49. Frequencia de trombofilias hereditárias e presença de anticorpos antifosfolípides identificadas em conjunto em gestantes normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior. Grupo PE Grupo CO n % n % aCL IgG + Deficiência AT AL + Deficiência PS + Deficiência AT + Hiperhomocisteinemia Anti-β2 GPI + Hiperhomocisteinemia Deficiência PC + Deficiência PS Deficiência PS + Deficiência AT Total 1 1 1 1 1 1 1 7/30 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 3,3 23,3 0 0 0 0 0 0 0 0/30 - - - - - - - -

  50. PROF ERNESTO ANTONIO FIGUEIRÓ-FILHO EMAIL: ernesto.figueiro-filho@ufms.br eafigueiro@uol.com.br FONE: (67) 3042-5005 www.maternalis.com.br

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