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Presentation Transcript


    1. Ladolescente

    4. ....cette information est-elle de qualit ?

    8. En France la tendance est croissante

    10. L'INFECTION HPV CHEZ LADOLESCENTE 15 % des moins de 20 ans aux USA et Amiens (Montez et al 1999, Boulanger et al. 2004) Incidence leve entre 15 et 19 ans tudiantes Birmingham (n = 1075 ) avec au dpart Frottis normal et HPV ngative. Incidence cumulative dinfection HPV = 44% 3 ans (Woodman Lancet 2001; 357: 1831-6) tudiantes aux USA (n = 608) avec au dpart Frottis normal et HPV ngative. Incidence cumulative dinfection HPV = 43% 3 ans (Gloria .) Clearance virale plus rapide

    13. Tumeurs viro induites (HPV 6 et 11) Aucun symptme (prurit ou saignement rare) mais des rpercussions psychologiques non ngligeables Lsions souvent multifocales Contagieuse Condylomes acumins

    14. INFECTION HPV et NEOPLASIE Uniquement 1% 2% des infections HPV oncogne pourraient voluer vers un cancer(Bosch 2002) Le dlai moyen entre CIN de haut grade et cancer est estim 10 ans (Gustafsson 89, Ortmarrssen 91, Schneider 99, IARC 95) pas dargument en faveur dun dlai raccourci en cas dinfection HPV pas dargument en faveur dun dlai raccourci chez les jeunes

    16. LES ANOMALIES DU FROTTIS CHEZ LADOLESCENTE Sont frquentes, mais mineures Adolescente (n = 271) 20 % Ascus et 12.2 % Low grade SIL (Edelman USA 1999) Rgressent spontanment trs frquement 65 % rgression chez 145 patientes < 20 ans avec atypie cytologique (Mac Gregor , 1991) Ont une mauvaise corrlation cyto-histologique 170 patientes < 20 ans avec frottis anormal ? 6.5 % de CIN dont 99 % de CIN1 cytologique (Blomfield ,1994)

    18. LA COLPOSCOPIE EST DIFFICILE CHEZ LADOLESCENTE Impact psychologique difficile valuer Peu de cols vraiment normaux 467 adolescentes pour dpistage MST (Arne (1996) * col normal 39.3 % * ectopie + TN 26.5 % * TAG1 33 % * TAG2 0.4 %

    21. SYNTHESE faut-il adapter la surveillance ? K invasif rarissime avant 20 ans : 2 cas/1 million en Grande Bretagne, 0 cas dans le Bas-Rhin Les rgressions spontanes des anomalies (cytologiques et histologiques) sont frquentes Les consquences psycho-affectives des investigations sont peu tudies Le dpistage cytologique recommand partir de 20 ans (si activit sexuelle) (Andem 1995) ne mrite pas dtre anticip

    22. LA PREVENTION PAR UN VACCIN Cancer viro-induit le plus frquent Dans le monde 471 000 nouveaux cas et 200 000 morts / an En France 3500 nouveaux cas et 1 000 morts / an Condylomes acumines Prvalence : 1 % en France

    25. Les difficults du dveloppement de vaccins pour lhomme Virus pithliotrope Pas de culture virale (impossible dobtenir des virus attnus, danger ?) La multiplicit et lhtrognit des gnotypes de HPV La spcificit de type et despce pour la rponse immunitaire Lexistence chez certaines personnes de facteurs immunologiques prdisposant La modification des systmes de dfense immunitaire en cas de cancers de stade avanc (absence de molcules HLA de classe I permettant la prsentation des antignes viraux) La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.

    26. Vaccination prophylactique Empcher linfection par lHPV Vaccination thrapeutique Aider lorganisme radiquer les lsions Rponse immunitaire induite par HPV: humorale et cellulaire

    27. Devraient sappliquer aux HPV non oncognes et oncognes Prvenir linfection par linduction danticorps neutralisants contre les protines L1 et L2 de la capside virale (scrtion dIgA par le tissu lymphode des muqueuses gnitales) VACCINS PROPHYLACTIQUES La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.

    28. Diffrents modles immunognes Des rsultats spectaculaires ont t obtenus chez lanimal avec une prparation de protines de capside auto-assembles sous forme de pseudovirions. Fortement immunognes mme en labsence dadjuvant (induisent une production danticorps neutralisant suprieurs denviron 10 15 fois ceux obtenus aprs infection spontane) Bonne tolrance mais onreux VACCINS PROPHYLACTIQUES La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.

    29. VACCINS PROPHYLACTIQUES Koutsky LA, et al. N Engl J Med. 2002 Nov 21;347(21):1645-51. tude en doubleaveugle, randomisation contre placebo Vaccin : pseudo-particules virales codes par L1 de lHPV 16 Protocole : trois injections de 0,5 ml 0, 2 et 6 mois. Surveillance au 7me, 12me puis tous les 6 mois jusquau 48me mois (examen clinique, un frottis en couches minces , DNA viral par PCR et dosage des anticorps anti HPV par radioimmunologie. La surveillance post-vaccination : 17,4 mois en moy. La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.

    30. VACCINS PROPHYLACTIQUES La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.

    31. VACCINS PROPHYLACTIQUES Harper DM, et al. lancet. 2004 ;364 : 1757-65. tude multicentrique, randomisation contre placebo Vaccin: VLP codes par L1 de lHPV 16/18 avec adjuvant Protocole : trois injections de 0,5 ml 0, 1 et 6 mois. Surveillance 18 et 27 mois de 1113 patientes (examen clinique, un frottis en couches minces , DNA viral par PCR sur auto-prlvement et dosage des anticorps anti HPV par radioimmunologie). Bonne tolrance (94 % ractions locales, rares cphales et fatigue) La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.

    32. VACCINS PROPHYLACTIQUES La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.

    33. VACCINS PROPHYLACTIQUES une anonce dans la grande presse. tude multicentrique, randomisation contre placebo Phase III chez >25 000 sujets ; 34 pays ; > 150 centres Vaccin: VLP quadrivalent 6, 11, 16, 18 Protocole : trois injections de 0,5 ml 0, 1 et 6 mois. La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.

    34. Protocol 015 Risque de CIN 2/3

    35. Vaccin HPV quadrivalent (Types 6, 11, 16, 18) Suivi de 30 mois aprs vaccination (n = 277 vaccines)

    36. VACCINS PROPHYLACTIQUES des questions encore sans rponse Quelle stratgie vaccinale ? ge de la premire vaccination Priodicit des rappels (le taux dAC protecteurs reste dterminer) Vaccination des hommes Quels types dHPV ? HPV 16 40 58 % des cancers HPV 16,18,31, 35, 45 84 % des cancers HPV (8 types) 95 % des cancers tolrance et efficacit ??? Quelles consquences de la vaccination ? Slection de types ou de variants Rpercussion sur le dpistage (couverture, dlai) Cot (si vaccin multivalent) La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.La rponse immunitaire de lorganisme face au virus HPV est faible en comparaison avec les autres virus car son programme de diffrenciation est troitement adapt son hte, le kratinoyte: quand pntre dans dans les cellules supra-basales de lpithlium cervical, il maintient un programme de transcription viral avec la rpression des gnes tardifs L1 et L2 qui possdent potentiellement le pouvoir immunogne le plus important. Ce mcanisme lui permet dchapper la reconnaissance immunitaire.

    37. VACCINS PROPHYLACTIQUES les approches en cours dvaluation Adjonction ces pseudo-virions (cods par L1 ou L2) dun segment du gne E7 (Muller et al.Virology 1997;234:93-111) indction dAC neutralisants et de lympho T dirigs contre L1 et E7 galement actif contre des cellules basales infectes qui nexpriment pas les AG de capsides Utilisation de protine code par L2 (Roden et al.Virology 2000 ; 270 : 254-7) indction dAC neutralisants pour plusieurs types dHPV vaccin polyvalent plus conomique ??? (si lefficacit clinique est prouve)

    38. VACCINS PROPHYLACTIQUES les approches en cours dvaluation Utilisation de capsomres : pentamres de L1 synthtiss par des bactries) (Yuan et al. J Virol 2001 ; 75 : 7848-53) induction dAC neutralisants, efficace chez lanimal vaccin plus conomique que pseudo-virions (VLP) Il reste dmontrer lefficacit chez lhomme Vaccination par inhalation nasale (Kawana et al. Vaccine 2003 ; 21 : 4256-60) production dAC neutralisants contre L2 HPV16 chez lhomme vaccin plus simple utiliser Il reste dmontrer lefficacit contre linfection

    41. VACCINS PROPHYLACTIQUES et les hommes dans tout cela ? Rapport : Cot / efficacit Vaccination des filles 12 ans contre HPV 16/18 rduction du cancer = 62% cot 14 583 $ par anne de vie sauve Vaccination des filles et des garons rduction du cancer = 64% cot 442 039 $ par anne de vie sauve

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