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JR Zahar EOH-EMI Service de Microbiologie – Hygiène Hospitalière CHU Necker Enfants-Malades

Entérobactéries Sécrétrices de BLSE : L’Epidémiologie communautaire doit elle changer nos pratiques ?. JR Zahar EOH-EMI Service de Microbiologie – Hygiène Hospitalière CHU Necker Enfants-Malades Université René Descartes- Paris V. Résistances associées.

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JR Zahar EOH-EMI Service de Microbiologie – Hygiène Hospitalière CHU Necker Enfants-Malades

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  1. Entérobactéries Sécrétrices de BLSE:L’Epidémiologie communautaire doit elle changer nos pratiques ? JR Zahar EOH-EMI Service de Microbiologie – Hygiène Hospitalière CHU Necker Enfants-Malades Université René Descartes- Paris V

  2. Résistances associées Calbo et al, J Antimicrobial Chemother 2006, 57; 780

  3. Plan • Rappels et définitions • Epidémiologie • Europe – Monde • France • Facteurs de risques de portage • Facteurs de risques d’infection • Modalité de maitrise du risque • Thérapeutique possible • Conclusion

  4. Quelle est notre problématique ? Diffusion des Entérobactéries Sécrétrices de Bêta-Lactamase à Spectre Elargi (EBLSE) en communautaire - Risques individuels Inadéquation et retard thérapeutique Augmentation de la morbidité et de la mortalité - Risques collectifs Réservoir humain, potentiellement important Diffusion clonale Transmission manu portée Sélection sous antibiotique

  5. BLSE • Bêta Lactamase à Spectre Elargi • Mécanisme plasmidique • Hydrolyse toutes les bêta Lactamines à l’exception • Des céphamycines • Des carbapenems • Inhibées par les inhibiteurs des bêta lactamase

  6. 1. Conséquences cliniques1.2 Situation épidémiologique France • Hospitalisation • BLSE enterob. = 2-3% • Case HP enterob. = 15-20% • Communautaire • BLSE enterob. = 1.5% • Case HP enterob. = 5%-30% Quentin C et al « Antibiotic resistance rates and phenotypes among isolates of enterobacteriaceae in french extra-hospital practice » Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2004) 23 : 185-193.

  7. 1. Conséquences cliniques1.3 Implications écologiques Origine • BLSE = plasmidique = multirésistance = diffusion interespèce • Case HP = chromosomique = monorésistance = diffusion clonale Rouleau E. – Service de Bactériologie-Virologie, Hôpital Necker – Juin 2005.

  8. 1. Conséquences cliniques1.3 Implications écologiques • Résistances croisées des BLSEEx : K pneumoniae BLSE, Italie - Résistances associées : 1(20%), 2 (30%), >3 (50%) • Résistances associées à Necker • Aminosides R : 65% G, 34% A, 71% T • Bactrim R : 77% • Tetracycline R : 81% Spanu T et al « Occurrence of extended spectrum B lactamases in members of the family enterobacteriaceae in Italy : implications for resistance to B lactams and other antimicrobial drugs » Antimicrobial Agents and Chemotherapy, jan 2002 : 196-202. Rouleau E. – Service de Bactériologie-Virologie, Hôpital Necker – Juin 2005.

  9. 2. Principe du diagnostic bactériologique2.1 Dépistage par l’antibiogramme Rouleau E. – Service de Bactériologie-Virologie, Hôpital Necker – Juin 2005.

  10. Peni + Inihibiteur Peni + Inihibiteur C3G AMC BLSE Phénomène de synergie 2. Principe du diagnostic bactériologique2.2 BLSE = pénicillinase à SE Rouleau E. – Service de Bactériologie-Virologie, Hôpital Necker – Juin 2005.

  11. Beta lactamase à spectre étendu (BLSE) K pneumoniae Rouleau E. – Service de Bactériologie-Virologie, Hôpital Necker – Juin 2005.

  12. AMX TIC PIP TZP TCC CRO AMC MOX ATM IMP CAZ FOX MA CF CXM Beta lactamase à spectre étendu (BLSE) E.cloacae Rouleau E. – Service de Bactériologie-Virologie, Hôpital Necker – Juin 2005.

  13. 2. Principe du diagnostic bactériologique2.3 Case HP = céphalosporinase dérégulée Cephalosporinase Inductible Phénomène d ’antagonisme Cephalosporinase Déréprimée Absence de phénomène d ’antagonisme ATM IMP CAZ Rouleau E. – Service de Bactériologie-Virologie, Hôpital Necker – Juin 2005.

  14. Céphalosporinase naturelle E. cloacae Rouleau E. – Service de Bactériologie-Virologie, Hôpital Necker – Juin 2005.

  15. 2. Principe du diagnostic bactériologique2.4 Techniques de confirmation • Épreuve de rapprochement des disques • Milieu à la cloxacilline Rouleau E. – Service de Bactériologie-Virologie, Hôpital Necker – Juin 2005.

  16. CRO TCC CRO CAZ CAZ 2. Principe du diagnostic bactériologique2.41 Rapprochement des disques Céphalosporinase déréprimée Rouleau E. – Service de Bactériologie-Virologie, Hôpital Necker – Juin 2005.

  17. AMC CRO TCC AMC CRO TCC AMC CRO TCC CRO CRO+AC 2. Principe du diagnostic bactériologique2.41 Rapprochement des disques BLSE Rouleau E. – Service de Bactériologie-Virologie, Hôpital Necker – Juin 2005.

  18. AMX AMX TIC TIC PIP PIP TZP TZP TCC TCC CRO CRO AMC AMC MOX MOX ATM IMP CAZ FOX ATM IMP CAZ FOX MA MA CFM CFM CF CF CXM CXM 2. Principe du diagnostic bactériologique2.42 Milieu à la cloxacilline Rouleau E. – Service de Bactériologie-Virologie, Hôpital Necker – Juin 2005.

  19. Plan • Rappels et définitions • Epidémiologie • Europe – Monde • France • Facteurs de risques de portage • Facteurs de risques d’infection • Modalité de maitrise du risque • Thérapeutique possible • Conclusion

  20. Plan • Rappels et définitions • Epidémiologie • Europe – Monde • France • Facteurs de risques de portage • Facteurs de risques d’infection • Modalité de maitrise du risque • Thérapeutique possible • Conclusion

  21. EpidémiologiePrévalence des ESBLE après 2004 • Augmentation des cas en communautaire • En Europe entre 2001 et 2004 • Livermore et al, J of Antimicrob Chemother2007; 59:164-74 • Dans le monde depuis 1999 - 2000 • 2.1% en 2001 à 7.5% en 2002 • Mirelis et al, Emerg Inf Dis 2003; 9 : 1024 • 13.7% (bactériémies), 10.8% (portage)de prévalence • Ben-Ami et al, Clin Infect Dis 2006, 42: 925-34 • Prévalence de 1.1% en France en 2006 • Enquête ONERBA

  22. EpidémiologiePrévalence des ESBLE après 2004 • Augmentation des cas en communautaire % de E coli BLSE, isolés des hémocultures Livermore et al, J Antimicrob Agents Chemother. 2006 ; 50:785-7.

  23. EpidémiologiePrévalence des ESBLE avant 2004 - En communautaire, 0,5 % des entérobactéries Goldstein et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19:112-7 - En communautaire: 1,9 % des entérobactéries Arpin et al, Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3506-14 - A l’admission en réanimation: 0,45 % de porteurs Thouverez et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2004; 25: 838-41

  24. BLSE ou en sommes nous ?Données du CCLIN Paris - Nord

  25. EpidémiologiePrévalence des ESBLE après 2004 • Augmentation des cas en nosocomial Incidence des SARM et EBLSE pour 1 000 jours d’hospitalisation

  26. Incidence des BLSEDonnées AP-HP, 1993 – 2005 Densité d’incidence/1000 JH

  27. Distribution des EBLSE selon l’espèceDonnées AP-HP 1995-2005 Distribution des EBLSE selon l’espèce (%)

  28. Epidémiologie

  29. Emergence des CTX-M 1989 1995 2003 2005

  30. Emergence de CTX-M-15 2001 2003 2005

  31. Recherche dans les selles de 860 patients • 426 patients sains • 56 (13,5%) porteurs d’EBLSE • 92% Escherichia coli • 272 patients hospitalisés • 71 (26,1%) porteurs d’EBLSE • 85% Escherichia coli • 162 patients non hospitalisés • 25 (15,4%) porteurs d’EBLSE • 92% Escherichia coli Kader et al, Inf Control Hosp Epidemiol 2007; 28: 1114

  32. Etude de cohorte prospective • 1806 admissions dont 74 porteurs à l’admission • Délai moyen de séjour en réanimation : 6.8 jours • 27 acquisitions d’K pneumoniae BLSE • 23 acquisitions d’ E coli BLSE  97 souches étudiées en PFGE Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007

  33. Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007

  34. 23 acquisitions d’ E coli BLSE • 14 type différents de PFGE • 3 patients épidémiologiquement liés et avec même profil PFGE

  35. Motivation de l’étude • En France : peu de données de prévalence en ville (De Mouy 1997, Péan 1999, Goldstein 2000, Quentin 2004) • 1 seule étude d’épidémiologie moléculaire en1999 en Aquitaine (Arpin et al, AAC 2004) • Problème émergent dans la communauté ? (Pitout et al, JAC 2005) • Portage après contamination nosocomiale • Transmission, en ville, de souches hospitalières • Souches « spécifiquement » communautaires

  36. EBLSE en ville : méthode • Etude prospective, 2 mois • Souches isolées d’ ECBU • Patients vivants à domicile (HAD exclu) • Explorer : • les caractéristiques des patients EBLSE+ • les antécédents d’hospitalisation chez des patients « témoins » : > 10% au hasard des ECBU à EBLSE- • Souches transmises à un laboratoire référent : • détectées comme BLSE+ • non détectée comme BLSE mais avec sensibilité  aux C3G : CMI  1 mg/l ou Ø  25 mm

  37. Analyses des souches dans les laboratoires référents • Université de Bordeaux II (C. Quentin) • Identification (API, 16S rDNA, rpoB) • Antibiogramme par diffusion (+/- cloxacilline) • Test de synergie • Recherche et caractérisation des enzymes • Typage génomique : RAPD/ERIC PCR • CHU Henri Mondor (E. Cambau) • Gènes qnrA, qnrB,qnrS

  38. Existe-t-il un risque environnemental ? • Etude prospective suite à une épidémie de BLSE: 7 espèces différentes • 46 (26%) des 176 prélèvements environnementaux sont positifs à EBLSE • L’étude génotypique met en évidence • 13 profils environnementaux différents • 23 profils patients différents • Seules 4 souches sont identiques • Etude prospective sur 2 mois • 150 prélèvements de surface, 101 isolats d’entérobactéries • 14 (9%) entérobactéries BLSE (toutes CTXM-15) Kac et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2004 Touati et al, J Hosp Infect 2007

  39. Résistances associées • 285 souches d’Entérobactéries sécrétrices de BLSE (E Coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Salmonella, Citrpbacter spp) • CTX-M prédominantes (65.8% communautaire, 58.6% nosocomiales) Morosini et al, AAC 2006

  40. Résistance et Fluoroquinolones • Plusieurs mécanismes de résistance • Chromosomiques • Plasmidiques, PMQR • Qnr A, Qnr B, Qnr S • Bas niveau de résistance (Nal R, Ciprofloxacine CMI =0.5-1) • Prévalence 0.2-50% • Enzymatique aac (6’) –Ib-cr • Acétyl transférases, KTA résistant • Qep A gene • Touche Norflo et Ciprofloxacine • Prévalence 0.3% • Signification clinique ?

  41. EBLSE chez les patients de ville ambulatoire : fréquence (%) • 6771 entérobactéries isolées : • 25 à 1000 / laboratoire • 137 souches transmises (selon protocole) : • 65 BLSE- (dont 12 étiquetées BLSE+) • 72 BLSE+(dont 2 étiquetées BLSE-) • 72 EBLSE (71 patients) • 0 à 9 / laboratoire

  42. EBLSE en ville : distribution des espèces et fréquence (%) Fréquence /espèce 48 E. coli 0,9 % (0 à 4,7) 4 P. mirabilis 0,9% 3 K. pneumoniae 1,0 % 17 Autres 3,1 % - 10 E. aerogenes

  43. EBLSE en ville : sensibilité (%) aux antibiotiques (données brutes)

  44. EBLSE en ville : caractérisation des enzymes • 16 enzymes différentes (8 CTX-M, 7 TEM, 1 SHV) • 48 E. coli : 40 CTX-M[23 M-15, 6 M-1, 5 M-14, 2 M-2, 2 M–9 et 1 M-3, 1 M-27 ] : 7 TEM [5 TEM-52, 1 TEM-3 et 1 TEM-29] : 1 SHV-12 • 10 E. aerogenes : 9 TEM-24b 1 TEM-49 • 4 C. koseri : 4 TEM-3 + Case plasmidique • 4 P. mirabilis : 2 TEM-24b, 1 TEM-21, 1 CTX-M-1 • 3 K. pneumoniae : 1 TEM-15, 1 TEM-21 et 1 CTX-M-15 • 1 K. oxytoca : SHV-12 + Case plasmidique • 1 C. freundii : TEM-52 • 1 P. stuartii : TEM-46

  45. EBLSE en ville : typage moléculaire, gênes qnr • 48 E. coli : 40 CTX-M : 23 CTX-M-15 - 12 dans un même clone (Ec1) - 8 autres clones (dont 3 Ec2 et 2 Ec3) : 5 TEM-52 dans 4 clones • 10 E. aerogenes : 9 TEM-24b (7 labos, 7 départements) - 8 dans un même clone - 1 autre clone • 4 C. koseri : clone unique (départements 31, 33, 67) • Gênes qnr : 1 seule souche positive pour l’allèle B4 • K. oxytoca (SHV-12 + Case plasmidique) • Fréquence chez EBLSE : 1,4%

  46. x2 +10% x1,5 EBLSE en ville : caractéristiques des patients

  47. Analyse des facteurs de risque • Témoins (n=947) : 18% ont un antécédent d’hospitalisation : • contre 62% chez les BLSE+ ( p<0,01) • aussi bien chez E. coli BLSE+ que les autres EBLSE

  48. Analyse des facteurs de risque • Parmi les 10 cas qui n’ont ni antécédent d’hospitalisation, ni SAD, ni ALD • Disséminés (Départements : 33, 37, 56, 59, 67, 86) • Moyenne d’âge : 52 ans (4-86), 80% de femmes • 100 % d’ E. coli • 9 CTX-M (2 cas connus dont 1 fillette de 8 ans) • 1 TEM (patient connu)

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