720 likes | 1.23k Vues
İleri Evre Nonskuamoz KHDAK Sistemik Tedavisinde Güncel Yaklaşım. Dr. Özden Altundağ Ba ş kent Ü niversitesi Medikal Onkoloji 14 Mayıs 2013. NSCLC-Evreye Göre Dağılım. Scagliotti GV, JCO 2008. Akciğer Kanseri Subtipleri.
E N D
İleri Evre Nonskuamoz KHDAK Sistemik Tedavisinde Güncel Yaklaşım Dr. Özden Altundağ Başkent Üniversitesi Medikal Onkoloji 14 Mayıs 2013
NSCLC-Evreye Göre Dağılım Scagliotti GV, JCO 2008
Akciğer Kanseri Subtipleri *Adenoskuamöz Ca, Pleomorfik, Sarkomatoid Ca, Karsinoid, Salivary gland tipi adenoca, Klasifiye edilemeyen Ca Diğer*%24.0 AdenoCa %38.3 Large-cell Ca % 5 Small-cell %13 Skuamoz cell %19.7 SEER Database, 2004 WHO klasifikasyonu: 4 majör histolojik tip
NSCLC Heterojenitesi Evre IV NSCLC hastaları Yıl 2013: • Çoğu onkolog NSCLC nin tek hastalık olmadığı konusunda hemfikir • Çoğu onkolog bu hastaların farklı tedaviler alması konusunda hemfikir 39y, kadınnever-smoker,adenoca EGFR Mt
NSCLC Heterogenitesi Evre IV NSCLC hastaları Yıl 2013: • Çoğu onkolog NSCLC nin tek hastalık olmadığı konusunda hemfikir • Çoğu onkolog bu hastaların farklı tedaviler alması konusunda hemfikir 65y, erkek smoker,skuamöz 39y, kadınnever-smoker,adenoca KRAS Mt EGFR Mt
NSCLC Heterogenitesi Evre IV NSCLC hastaları Yıl 2013: • Çoğu onkolog NSCLC nin tek hastalık olmadığı konusunda hemfikir • Çoğu onkolog bu hastaların farklı tedaviler alması konusunda hemfikir 65y, erkek smoker,skuamöz 39y, kadınnever-smoker,adenoca KRAS Mt EGFR Mt 54y, erkek never-smoker, adenoca ALK füzyon
100 Destek tedavisi+Kemoterapi Destek tedavisi 90 80 70 60 P=0.0001 Sağkalım 50 40 30 20 10 0 0 12 6 18 24 Randomizasyondan sonra geçen süre (aylar) 1995 META-ANALİZİ NSCLC Collaborative Group, BMJ 1995
ECOG 1594: 4 First-line Doublet Referans koluPaclitaxel 135 mg/m2 Cisplatin 75 mg/m2 3-hft Gemcitabine 1000 mg/m2 1, 8, 15. günlerCisplatin 100 mg/m21. gün 4-hft İleri evre, 1. basamak NSCLC (N = 1207) Docetaxel 75 mg/m2 Cisplatin 75 mg/m2 3-hft Paclitaxel 225 mg/m2 Carboplatin AUC 6.0 mg/mL/min 3-hft Stratifikasyon: • ECOG PS (0/1 vs 2) • Son 6 ayda kilo kaybı(< % 5 vs %≥ 5) • Evre (IIIB vs IV ya da rekürren) • Beyin metastazları (var/yok) Schiller JH, NEJM 2002
ECOG 1594-OS Schiller JH, NEJM 2002
ECOG 1594 P=0.001 Schiller JH, NEJM 2002
ECOG 1594 P=0.001 Schiller JH, NEJM 2002
ECOG 1594 P=0.001 Schiller JH, NEJM 2002
SWOG 9509 100 80 60 40 20 0 Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/vinorelbine Sağkalım Oranı 0 12 24 36 48 Randomizasyondan sonra geçen süre Kelly, JCO 2001
NSCLCCG 2008 META-ANALİZİ • 16 randomize kontrollüçalışma • 2174 hasta (bireysel hasta datası) • Yaş, cinsiyet, evre, histolojik subgrup ve PS ile değişmiyor HR 0.78 Burdett S, JCO 2008
İleri Evre NSCLC 2013 Histoloji İdame Prediktifbiyomarkerlar Gandara DR Clin Lung Cancer. 2009
Carboplatin Cisplatinden Daha Az mı Etkili?CISCAMeta-analiz • 2968 hasta (9 çalışma) Cis ya da Carbo randomize edilmiş. • RR: Cis > carbo (% 30 cis; % 24 carbo) • Overall survivalde anlamlı faklılık yok • Subgrup analiz: Survival:Cis > Carbo (3. jenerasyon ajanlarla kombine edildiğinde ve non-skuamöz histolojide) • Cisplatin-bazlıkemoterapi: Köşetaşı Ardizzoni et al, JNCI 2007
Hipotez: NSCLC Tedavisi Histoloji Bazlı Olmalıdır Pemetrexed ile skuamoz vs nonskuamozhistolojilerde farklı etkinlik • JMDB:1. basamak tedavide Pemetrexed/cisplatin vs Gemcitabine/cisplatin[1] • JMEI: 2. basamak tedavide Pemetrexed vs docetaxel[2] • JMEN:İİdame tedavide Pemetrexed vs plasebo[3] 1. Scagliotti GV. J Clin Oncol. 20082. Otani S. Gan To Kagaku Ryoho. 20123. Greenhalgh J. Health Technol Assess. 2010;14(suppl 2)
JMDB: Pemetrexed/Cisplatin vs Gemcitabine/Cisplatin PC Pemetrexed 500 mg/m2 Cisplatin 75 mg/m2 (n = 862) Evre IIIB / IV ECOG 0,1 Kemonaive GC Gemcitabine 1250 mg/m2 1, 8. Cisplatin 75 mg/m2 (n = 863) Scagliotti GV, JCO 2008
JMDB: Pemetrexed/Cisplatin vs Gemcitabine/Cisplatin Non-Skuamöz Skuamöz p = 0.011 p = 0.051 Scagliotti GV, JCO 2008
ECOG 4599: Faz III-Bevacizumab-Nonskuamöz NSCLC PC Paclitaxel 200 mg/m2 Carboplatin AUC = 6 mg/mL/min (n = 444) Evre IIIB / IV Nonskuamöz histoloji ECOG 0,1 Beyin metastazı yok (N = 878) PCB PC x 6 kür + Bevacizumab 15 mg/kg hastalık progresyonuna kadar (n = 434) Sandler A, NEJM 2006
ECOG 4599 6.2 vs 4.5 ay 12.3 vs 10.3 ay Sandler A, NEJM 2006
FLEX ÇALIŞMASI Pirker R, Lancet. 2009;Pirker R, WCLC 2011. AbsO-01.06.
FLEX ÇALIŞMASI Pirker , Lancet 2009
FLEX ÇALIŞMASI Pirker , Lancet 2009
FLEX Sağkalım: Yüksek EGFR EkspresyonuSkuamoz Cell Ca (N = 144) 100 80 • CT + cetuximab • CT 60 HR: 0.62 (%95 CI: 0.43-0.88) OS (%) 40 20 0 0 6 12 18 24 30 Aylar Pirker R, Lancet. 2009;Pirker R, WCLC 2011. AbsO-01.06.
İleri Evre NSCLC 2013 Histoloji İdame Prediktifbiyomarkerlar Gandara DR Clin Lung Cancer. 2009
FLEX: IHC Skoruna göre Yanıt ve OS FLEX: EGFR ekspresyon düzeylerine göre RR (IHC skor) KT+Cetuximab: Yüksek EGFRnin sağkalım yanıtında prediktif değeri Düşük EGFR Ekspresyon (< 200), n = 776 (%69) Yüksek EGFR Ekspresyon (≥200), n = 345 (%31) Düşük EGFR Yüksek EGFR HR: 0.99 HR: 0.73 100 44.4 80 60 32.6 29.6 28.1 OS (%) 40 20 0 24 0 6 12 18 30 Aylar Aylar P = .36 P = .002 Interaksiyon P = .044 Tedavi interaksiyon test P = .040 CT + cetuximab CT + cetuximab CT CT Pirker R, Lancet. 2009;Pirker R, WCLC 2011. AbsO-01.06.
Metastatik NSCLC-TKI (Gefitinib) IDEAL 1, 2: Mayıs 2003 Gefitinib hızlandırılmış onay Cohen MH, The Oncologist, 2003
ISEL-Sağkalım (#1129) Aralık 2004 te Gefitinib onayı geri çekildi • Planlanmamış subgrup analizlerinde: • Never smoker ve • Asya orijinlilerde daha uzun sağkalım Thatcher N, Lancet 2005
Gefitinib+Kemoterapi Kemoterapi ile kombine kullanımda etkinlik ya da sağkalımda iyileşme yok. • INTACT 1: Gemcitabine/Cisplatin+Gefitinib • INTACT 2: Paclitaxel/Carboplatin+Gefitinib Giaccone G JCO 2004; Herbst R JCO 2004
EGFR Mutasyon ve Gefitinib Yanıtı Lynch TJ, NEJM 2004; Paez JG, Science 2004
EGFR Mutasyon ve Gefitinib Yanıtı Lynch TJ, NEJM 2004; Paez JG, Science 2004
EGFR Mutasyon ve Gefitinib Yanıtı Lynch TJ, NEJM 2004; Paez JG, Science 2004
BR.21 (Erlotinib vs Plasebo): OS Shepherd FA, NEJM 2005
BR.21 (Erlotinib vs Plasebo): OS Shepherd FA, NEJM 2005
BR.21: Erlotinib Genel Sağkalımı Uzatıyor-2./3. basamak Tek değişkenli analizde uzun sağkalımı etkileyen faktörler: • Erlotinib tedavisi (P = .002) • Asyakökenli (P = .01) • Adenokarsinom (P = .004) • Sigara içmemiş (P = .048) Shepherd FA, NEJM 2005
IPASS ÇALIŞMASI 1:1 Primer endpoint: RFS Sekonder endpointler: ORR, OS, QOL Diğer: EGFR mutasyonları, gen amplifikasyonu, ekspresyon Mok TS, NEJM 2009
IPASS: EGFR Mut (+) ve (-) Hastalarda PFS EGFRMutasyon Pozitif EGFRMutasyon Negatif Gefitinib (n = 132)Carboplatin/paclitaxel(n = 129) Gefitinib(n = 91)Carboplatin/paclitaxel(n = 85) 1.0 1.0 HR: 2.85(P < .0001) HR: 0.48(P < .0001) 0.8 0.8 0.6 0.6 PFS PFS 0.4 0.4 0.2 0.2 0 0 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 Aylar Aylar Mok TS, N EJM 2009
EURTAC: Erlotinib vs KTEGFR Mutasyon (+) Mutasyon tipine göre stratifikasyon*, ECOG PS (0 vs 1 vs 2) Erlotinib 150 mg/gün PD Daha önceden KT almamış, stage IIIB/IV, mutated EGFR* (N = 174) Platinum Doublet† q3w x 4 kür PD *Exon 19 delesyon ya da exon 21 L858R mutasyon. †Cisplatin /docetaxel; cisplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel; carboplatin/gemcitabine Rosell R, Lancet Oncology 2012
EURTAC: PFS • Erlotinible belirgin PFS avantajı 1.0 Erlotinib (n = 86)Kemoterapi (n = 87) 0.8 0.6 HR: 0.37 (log-rank P < .0001) 5.2 9.7 PFS Olasılığı 0.4 0.2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Aylar Rosell R, Lancet Oncology 2012
LUX-Lung 3: First-line Afatinib vs Cisplatin/Pemetrexed EGFR+ NSCLC • Afatinib: ERB ailesi reseptörlerini irreversibl bloke eder • Faz II LUX-Lung 2: EGFR mutant AC Ca da aktif (del(19) and L858R mutasyonları) Stratifikasyon:EGFR mutasyon (del[19], L858R, diğer) ve Asyalı Afatinib40* mg/day Progresyona kadar Önceden tedavi almamış EGFR mutasyon (+) stage IIIB (wet)/IV Akciğer AdenoCa (N = 345) Cisplatin 75 mg/m2 + Pemetrexed 500 mg/m2 IV 21 günde bir 6 kür (n = 115) Yang JC, ASCO 2012
LUX-Lung 3: Sonuçlar Yang JC, ASCO 2012
Docetaxel :TAX 317 ve TAX 320 • TAX 317 (N = 103) • Stage IIIB/IV NSCLC • Daha önceden platin bazlı tedavi almış • Docetaxel vs BSC • TAX 320 (N = 103) • Lokal ileri evre/Metastatik NSCLC • Daha önceden platin bazlı tedavi almış • Docetaxel vs vinorelbine ya da ifosfamide Shepherd F, JCO 2000 Fossella FV, JCO 2000
TAX 317 Shepherd F, JCO 2000
TAX 320 Çalışması Fossella FV, JCO 2000
Faz III-Pemetrexed vs Docetaxel Hanna N, JCO 2004
BR.21 (Erlotinib vs Placebo): OS Shepherd FA, NEJM 2005
Faz III INTEREST: Gefitinib vs Docetaxel Gefitinib 250 mg/gün PO (n = 733) Daha önceden 1-2 basamak tedavi almış (≥ 1 platin), PS 0-2 (N = 1466) Docetaxel 75 mg/m2 q3w (n = 733) Kim ES, Lancet. 2008
Faz III INTEREST: OS Kim ES, Lancet. 2008