HEM BİYOSENTEZİ VE PORFİRİALAR

1. HEM BİYOSENTEZİ VE PORFİRİALAR Prof. Dr. Yıldız Dinçer CTF Biyokimya Anabilm Dalı

2. Ömrünü tamamlayan eritrositler retiküloendotelyal sistem tarafından alınarak parçalanırlar ve Hb açığa çıkar. • Eritrositlerde bulunan ve kana kırmızı rengini veren hemoglobinin yapısında bulunan hem, önemli bir demir-porfirin bileşiğidir • Porfirinler, porfin halka sistemi içeren renkli maddelerdir • Porfirinler 4 pirol halkasının metenil köprüleri ile bağlandığı halkalı moleküllerdir • Değişik porfirinler her dört pirol halkasına bağlı olan yan zincirlere göre farklılık gösterirler • Yan zincirler aşağıdaki yapıların bir veya ikisini birden içerebilir; • Metil - Propiyonat - Asetat - Vinil • Yan zincirler tetra pirol çekirdeğinin çevresinde dört değişik şekilde dizilir ve I’ den IV’e kadar numaralandırılırlar.

4. Tip I porfirinlerde yan zincirler simetrik olarak dizilir Tip III porfirinlerde yan zincirler D halkasında asimetrik olarak dizilir, insanlarda sadece tip III porfirinler fizyolojik olarak önemlidir.

5. Porfirinojenler: Kimyasal olarak indirgenmiş şekilde olan porfirin öncülü maddelerdir ve renksizdirler Porfirinojenler hem sentezinde porfobilinojen ve protoporfirin arasında yer alan ara metabolitlerdir

7. Hem, protoporfirin IX’un tetra pirol halkasının ortasında iki değerlikli Fe atomu içerir. Miktar olarak insanda enönemli porfirindir. • Klorofil → Mg içeren porfirin • İnsan vücudunda hem içeren biyomoleküller: • Hemoglobin • Miyoglobin • Sitokromlar (sitP450 sistemi, sitokrom oksidazi, mitokondriyal elektron taşıyıcılar) • Peroksidazlar (glutatyon peroksidaz, tiroperoksidaz, katalaz, myeloperoksidaz) • Triptofan pirrolaz

9. Hem,eritrositlerde bulunan ve kana kırmızı rengini veren hemoglobinin yapısında bulunur ve oksijen molekülü hem yapısındaki Fe2+ ‘ye bağlanarak taşınır Hem biyosentezi temel olarak karaciğer, kemik iliği ve dalakta gerçekleşir. Sentezin birinci basamağı ve son üç basamağı mitokondride diğer aşamaları sitoplazmada gerçekleşir Olgun eritrositlerde hemoglobin sentezi yoktur, sentez retikülosit aşamasında sona erer Hem biyosentezinde öncü maddeler glisin , süksinil-KoA ve piridoksal fosfattır

10. Hem biyosentezi

11. Hem biyosentezi için ilk basamakta; mitokondride glisin ile süksinil-KoA’nın reaksiyona girmesiyle α-amino-β-ketoadipat üzerinden δ-aminolevülinik asit (ALA) oluşur. Piridoksal fosfat koenzim olarak kullanılır Bu ilk reaksiyon hem sentezinde hız sınırlayıcı basamaktır . Sentezin hızı ALA sentaz aktivtesi tarafından düzenlenir Hem konsantrasyonundaki artış ALA sentazı baskılar (son ürün inhibisyonu)

12. Mitokondride oluşan δ--aminolevülinat (ALA), sitoplazmaya çıkar. Sitoplazmada, 2 molekül δ-aminolevülinat (ALA), porfobilinojen (PBG) oluşturmak üzere kondense olur. Reaksiyon porfobilinojen sentaz (ALA dehidrataz) tarafından katalizlenir

13. ALA dehidrataz, Zn2+ gerektiren sitozolik bir enzimdir; sülfhidril grupları içerir; ağır metallerle inhibisyona çok hassastır. Kurşun ile zehirlenmelerde ALA miktarı artar, anemi oluşur Dört molekül porfobilinojen, üroporfirinojen I sentaz (porfobilinojen deaminaz) ve üroporfirinojen III kosentaz etkisiyle hidroksimetilbilan ara ürünü üzerinden üroporfirinojen III (ÜRO III) oluşturur

15. Üroporfirinojen III, üroporfirinojen dekarboksilaz etkisiyle koproporfirinojen III’e dönüştürülür

16. Koproporfirinojen III, mitokondriye taşınır ve burada mitokondriyal bir enzim olan Koproporfirinojen oksidaz, koproporfirinojen III’den protoporfirinojen IX oluşturur

17. Mitokondride protoporfirinojen oksidaz etkisiyle, protoporfirinojen IX’dan protoporfirin IX oluşur

18. Ferrokelataz (hem sentaz) enziminin katalizinde protoporfirin IX içerisine demirin yerleşimi ile hem molekülü oluşur Ferrokelataz kurşun tarafından inhibe edilir. Demir eksikliğinde çinko substrat olarak kullanılır ve çinko-protoporfirin sentezlenir. Demir eksikliği anemisi tanısında eritrosit çinko-protoporfirin iyi bir göstergedir

19. Mitokondride oluşan hem, mitokondri dışında, ribozomlarda sentez edilmiş olan globin ile birleşerek hemoglobin oluşturur Hemoglobin eritrosit içinde bulunan akciğerler ve dokular arasında oksijen-karbondioksit taşınmasını sağlayan ve aynı zamanda tamponlama yaparak, organizmanın asit-baz dengesinin sağlanmasına katkıda bulunan bir proteindir HEM SENTEZİNİN DÜZENLENMESİ Hem, ALA sentazın negatif feed back inhibisyonu ile kendi sentezi düzenler. Bazı ksenobiyotikler (sit P450 sistemi ile metabolize edilen yabancı maddeler) ve glukokortikoidler ALA sentaz aktivitesini arttırır Demir ALA sentaz aktivitesini indükler, glukoz ALA sentaz indüksiyonunu engeller

20. PORFİRİYALAR Profiriyalar hem biyosentezinde görev alan enzimlerden bazılarının eksikliği nedeniyle ortaya çıkan, nadir görülen kalıtsal hastalıklardır Sentez yolağında defektli enzim gerisindeki ara ürünler dokularda ve vücut sıvılarında birikir ve bu ürünlerin sinir sistemi üzerine nöropsikiyatrik semptomlara neden olabilecek toksik etkileri görülür. Porfirinler mor renkli bileşiklerdir ve UV altında pembe fluoresans verirler. Birikim halinde deri, diş, idrar ve dışkının rengini değiştirirler. Porfiriyalarda biriken bileşiklerin toksik yapısına bağlı olarak her bir porfiriyaya özgü semptom ve belirtiler ortaya çıkar Porfobilinojenler birikime uğradıklarında ışıkla porfirinlere çevirilebilirler ve bunlar da oksijen radikalleri oluşturmak üzere oksijenle reaksiyon verirler. Bu radikaller ciltte ciddi hasar oluşturabilmektedir. Porfirinlerin biriktiği tip hastalıklarda kişiler ışığa hassastır. Bazılarında kıllanma artar (kurt adam efsanesi)

22. Porfiriyalarda mide bağırsak yakınmalarından abdominal ağrı, en sık belirtidir.Kabızlık, mide bulantısı ve kusma olabilir • Porfiriyalarda otonom sinir sistemi anormallikleri olarak taşikardi, hipertansiyon, terleme, idrar retansiyonu gözlenebilir • Periferal nöropati, ekstremitede ağrı, duyuda azalma, kas zayıflığı, paralizi, görme kaybı, felç, koma, ADH’un uygunsuz salınımı belirtileri ile ortaya çıkabilir • Konjenital eritropoetik porfiriya hariç tüm porfiriyalar otozomal dominant kalıtılırlar • Porfiriyalar, enzim eksikliğinin ortaya çıktığı dokulara göre iki sınıfa ayrılabilir: • Eritropoietik porfirialar • Hepatik porfirialar

24. Eritropoietikporfiriyalar 1. Kongenital eritropoetik porfiriya (Gunther hastalığı) Üroporfirinojen III kosentazaktivitesi düşüklüğüne bağlı olarak ortaya çıkar Üroporfirinojen III yerine üroporfirinojen I oluşur ve koproporfirinojen I artışı olur Erken çocukluk döneminde gözlenir Aşırı fotosensitivite vardır. Güneş ışığı altında yanıklar, kaşıntı, deride şişlik olur. Porfirin birikimi nedeniyle dişler kahverengidir. Eritrositlerde aşırı porfirin birikimi hemolitik anemiye neden olur, splenomegali saptanır ALA ve porfobilinojen düzeyi normaldir. İdrarda üroporfirin I ve koproporfirin I miktarları yüksektir (idrara pembe -kırmızı renk verirler). Eritrositler fluoresan mikroskop altında fluoresans verirler

25. 2. Eritropoetik protoporfiriya Ferrokelataz (hem sentaz) aktivitesi düşüklüğüne bağlı olarak ortaya çıkar. Çocukluk döneminde ortaya çıkar Fotosensitivite, cilt lezyonları ve anemi vardır Eritrosit serbest protoporfirinleri yüksektir İdrarda porfirin ve prekürsörleri normaldir

26. Hepatik porfiriyalar • Akut intermittant porfiriya : porfobilinojen deaminaz (üroporfirinojen I sentaz) defekti • Porfiriya kutanea tarda, üroporfirinojen dekarboksilaz • Herediter koproporfiriya,koproporfirinojen oksidaz • Porfiriya variegata, protoporfirinojen oksidaz

27. 1. Akut intermittant porfiriya Porfobilinojen deaminaz (üroporfirinojen I sentaz) eksikliğinden oluşur En sık rastlanan porfiriya tipidir Genellikle püberteden önce görülmez Henüz porfirinler oluşmadığı için fotosensitivite yoktur Hem sentezi azalır İdrarda ALA ve porfobilinojen düzeylerinde belirgin artış vardır Akut belirtilerle ilerleyen hastalıkta karın ağrısı, bulantı, kabızlık, taşıkardi, nöropsikiyatrik belirtiler görülür, cilt lezyonu yoktur

28. 2. Porfiriya kutanea tarda Üroporfirinojen dekarboksilaz aktivitesi eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkar Erişkinlerde görülen ve en sık rastlanan porfiriyadır. Ülkemizde hekza kloro benzen zehirlenmesi sonucu sık görüldüğü için Türk porfiriyası olarak da adlandırılır Ağır karaciğer hastalığı, alkolizm ve bazı ilaçlar semptomları başlatır; en sık görülen edinsel porfiriya türüdür Fotosensitivite gözlenir, deride lezyonlar oluşur İdrarda Üroporfirin ve koproporfirin miktarı artar Karın ağrısı ve nöropsikiyatrik belirtiler görülmez

30. 3.Herediter koproporfiriya Koproporfirinojen oksidaz eksikliğinebağlı olarak oluşur Erişkin dönemde ortaya çıkar Fotosensitivite nadiren gözlenir Akut dönemde idrarda ALA ve porfobilinojen düzeylerinde belirgin artış olur İdrar ile dışkıda koproporfirin miktarında artış görülür, bazı hastalarda idrarda üroporfirin de artabilmektedir

31. 4.Porfiriya variegata Protoporfirinojen oksidaz aktivitesinde eksikliğe bağlı olarak ortaya çıkar. Erişkinlerde, özellikle Afrika zencilerinde görülür Akut nörolojik atak, fotosensitivite, cilt lezyonları gözlenir Akut dönmde idrarda ALA ve porfobilinojen düzeyleri artar İdrarda üroporfirin ve koproporfirin, dışkıda protoporfirin miktarı artar

33. Işığa duyarlı olan porfiriyalar: • Porfiriya kutanea tarda • Herediter koproporfiriya • Porfiriya variegata • Eritropoetik protoporfiriya Nörovisseral bulguları ön planda olan porfiriyalar: • Akut intermittant porfiriya • Herediter koproporfiriya • Porfiriya variegata

34. Bu kalıtsal hastalıkların dışında koproporfirinüri görülen durumlar: Kurşun vb ağır metal zehirlenmeleri Karaciğer hastalıkları Aplastik anemi Pernisiyöz anemi Bu durumlarda idrarda koproporfirin düzeyi artarken üroporfirin düzeyi normal sınırlar içinde kalmaktadır