Léčebné strategie u kolorektálního karcinomu

2. Léčebné strategie u kolorektálního karcinomu Prof. Dr Cornelis Punt Department of Medical Oncology Radboud University Nijmegen Medical Centre Nijmegen, The Netherlands

3. Možnosti první linie léčby nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem, data o bevacizumabu

4. Bevacizumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu: významný benefit ve čtyřech studiích s různými režimy chemoterapie *Statisticky významné 1Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2Kabbinavar, et al. JCO 2005 3Saltz, et al. JCO 2008; 4Tebbutt, et al. JCO 2010

5. Studie NO16966 : FOLFOX/CAPOX + bevacizumab, prodloužené přežití bez progrese (PFS): potvrzení hypotézy FOLFOX/CAPOX + bevacizumab (n=699; 513 příhod)FOLFOX/CAPOX + placebo (n=701; 547 příhod) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 HR=0,83 (97,5% CI: 0,72–0,95) (ITT) p=0,0023 Pravděpodobnost přežití bez progrese 8,0 9,4 9,4 0 5 10 15 20 25 Doba (měsíce) Saltz, et al. JCO 2008

6. Otázka 1 Léčba nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem chemoterapií a bevacizumabem… By měla pokračovat do progrese nebo nepřijatelné toxicity? Může být bezpečně přerušena, aniž je snížena účinnost? Q

7. Jsou výsledky studie NO16966 neuspokojivé? IFL je v současné době považován za suboptimální režim, kompenzuje to bevacizumab? V Hurwitzově studii (IFL ± bevacizumab) 77 % nemocných ukončilo bevacizumab ≤4 týdny před progresí nebo úmrtím, ve studii 46 % NO169661,2 Časné ukončení léčby bevacizumabem, většinou nikoli v souvislosti s toxicitou specifickou pro bevacizumab, bylo ve studii NO19666 ~3x častější než v Hurwitzově studii1,2 Jaká je optimální délka podávání bevacizumabu? 1Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2Saltz, et al. JCO 2008

8. Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – schéma studie CAPOX + bevacizumab (n=239) PD Metastatický kolorektální karcinom Bez předchozí chemoterapie (n=480) R CAPOX + bevacizumab (n=241) Bevacizumab PD Primární cíl: střední přežití bez progrese (PFS) Non-inferioritní schéma: PFS v kontrolním rameni 10 měsíců a HR=1,32 Tabernero, et al. ASCO 2010

9. Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – výsleky Tabernero, et al. ASCO 2010

10. Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – závěry Autoři lze vyloučit výsledek horší o >3 týdny srozpětím HR do 1,37 v souvislosti s 10 měsíci v kontrolním rameni lze vyloučit pouze zhoršení o >3,7 měsíce Pokračující léčba oxaliplatinou při neurotoxicitě negativně ovlivnila snášenlivost, což mohlo mít dopad na účinnost v kontrolním rameni Ovlivnění výsledkem u nemocných, kteří nedokončili prvních 6 cyklů indukční léčby? Omezená data z jiných studií, která by potvrzovala účinnost bevacizumabu v monoterapii u metastatického kolorektálního karcinomu

11. Bevacizumab v monoterapii druhé linie u metastatického kolorektálního karcinomu: přežití bez progrese (PFS) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 FOLFOX + bevacizumab (n=280) FOLFOX (n=271) Bevacizumab (n=237) FOLFOX + bevacizumab vs FOLFOX: HR=0,61, p<0,0001 Pravděpodobnost přežití bez progrese 2,7 4,7 7,3 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Doba (měsíce) Giantonio, et al. JCO 2007

12. Bevacizumab v udržovací léčbě: probíhající studie CAIRO3 Přežití bez progrese (PFS) 1 Přežití bez progrese (PFS)2 Sledování Neléčený metastatický kolorektální karcinom (n=635) CAPOX + bevacizumab 6 cyklů CR PR SD CAPOX + bevacizumab R PD PD Kapecitabin + bevacizumab PD Nevhodný

13. Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE Doba do progrese Přežití po první progresi Zahájení léčby bevacizumabem První progrese Úmrtí • Tři ramena ve studii: • Po první progresi žádná léčba • Po první progresi léčba bez bevacizumabu • Po první progresi léčba s bevacizumabem • prospektivní observační studie, léčba dle volby řešitele Grothey, et al. JCO 2008

14. Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE - výsledky Doba do první progrese podobná ve všech skupinách 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Léčba po progresi Bez léčby Bez bevacizumabu S bevacizumabem Pravděpodobnost přežití bez progrese 0 5 10 15 20 25 Doba do první progrese (měsíce) Léčba po progresi Bez léčby Bez bevacizumabu S bevacizumabem • Střední přežití po první progresi • bez léčby = 3,6 měsíce • bez bevacizumabu = 9,5 měsíce • s bevacizumabem = 19,2 měsíce, p<0,001 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost přežití 0 5 10 15 20 25 Přežití po první progresi (měsíce) Grothey, et al. JCO 2008

15. Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE - závěry Data ukazují na benefit z léčby bevacizumabem pokračující i po první progresi nelze vyloučit chybu způsobenou výběrem nemocných ve studii BRiTE Probíhá prospektivní randomizovaná studie na toto téma Studie TML, zařazení 810 pacientů ukončeno v květnu 2010

16. Bevacizumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu: závěry Konsistentní benefit přežití bez progrese Měl by být kombinován s chemoterapií Současné otázky: optimální délka léčby? výběr souběžné podávaného cytostatika? hodnota léčby po progresi? porovnání účinnosti s protilátkami proti EGFR?

17. Možnosti léčby první linie nemocných s kolorektálním karcinomem s „divokým“ typem KRAS: existují preference?

18. CRYSTAL: FOLFIRI ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu 1Van Cutsem, et al. NEJM 2009; 2Van Cutsem, et al. ECCO/ESMO 2009

19. OPUS: FOLFOX ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu 1Bokemeyer, et al. JCO 2009; 2Bokemeyer, et al. ECCO/ESMO 2009

20. COIN: FOLFOX/CAPOX ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu Maughan, et al. ECCO/ESMO 2009

21. PRIME: FOLFOX ± panitumumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu Douillard, et al. ECCO/ESMO 2009

22. CAIRO2 study: CAPOX + bevacizumab± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu Tol, et al. NEJM 2009

23. Studie CAIRO2: souhrn Přidání cetuximabu k režimu CAPOX + bevacizumab v první linii léčby kolorektálního karcinomu nepřineslo benefit nemocným s „divokým“ typem KRAS u nemocných s mutací KRAS vedlo k významnému zkrácení středního přežití bez progrese (PFS) i celkového přežití(OS) Významně nižší incidence hypertenze v rameni s cetuximabem: negativní interakce mezi cetuximabem a bevacizumabem?

24. Studie PACCE: souhrn Přidání panitumumabu k režimu s oxaliplatinou nebo irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu u nemocných s “divokým“ typem KRAS vedlo ke zkrácení středního přežití bez progrese(PFS) u nemocných s “divokým“ typem KRAS předléčených oxaliplatinou vedlo ke zkrácení středního celkového (OS) Zvýšilo toxicitu v rameni s panitumumabem Kohorta nemocných léčených irinotekanem byla relativně malá, primárním cílem bylo zhodnocení bezpečnosti

25. Chemoterapie + protilátky proti EGFR:závěry Benefit z léčby protilátkami proti EGFR je omezen na nemocné s „divokým“ typem KRAS Negativní účinek protilátek proti EGFR u nemocných s mutací KRAS byl zaznamenán pouze u režimu s oxaliplatinou Kombinace bevacizumabu s cetuximabem/panitumumabem by se neměla používat Punt, Tol. Nat Rev Clin Oncol 2009

26. Chemoterapie + protilátky proti EGFR Jsou lepší než bevacizumab v první linii léčby nemocných s nádory s „divokým“ typem KRAS? Nepřímé srovnání výsledků studií neprokazuje jasnou superioritu protilátek proti EGFR nad bevacizumabem

27. Bevacizumab nebo cetuximab? Studie CALGB 80405 Metastatický kolorektální karcinom první linie + bevacizumab FOLFOX neboFOLFIRI R + cetuximab + bevacizumab + cetuximab V současné době probíhá jen u nemocných s „divokým“ typem KRAS

28. Otázka 2 U nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem s „divokým“ typem KRAS s neresekabilními metastázami pouze v játrech je optimální léčbou… Chemoterapie? Chemoterapie + bevacizumab? Chemoterapie + cetuximab nebo panitumumab? Chemoterapie + bevacizumab a cetuximab nebo panitumumab? Q

29. Chemoterapie + protilátky proti EGFR Mají u nemocných potenciálně resekabilními jaterními metastázami při „divokém“ typu KRAS výhodu protilátky proti EGFR? Nepřímé porovnání studií ukazuje na vyšší četnost odpovědí při léčbě protilátkami proti EGFR oproti bevacizumabu. Nikdy nebylo prokázáno v prospektivní studii, zda tento výsledek vede k resekabilitě u většího počtu nemocných a následně ke zlepšení celkových výsledků léčby

30. CAPOX versus CAPIRI s bevacizumabem nebo cetuximabem 1Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 2Heinemann, et al. ASCO 2008

31. Otázka 3 U nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomemmutaceBRAF… . Je omezena jen na nádory s „divokým“ typem KRAS Predikuje účinnost protilátek proti EGFR u nemocných d „divokým“ typem KRAS Má prognostický význam bez ohledu na stav KRAS Všechny odpovědi jsou správné Q

32. Mutace KRAS BRAF u metastatického kolorektálního karcinomu Mutace BRAF se vyskytují asi u 10% nemocných s „divokým“ typem KRAS Ukázalo se,že mutace BRAF je negativním prediktivním faktorem pro účinnost cetuximabu a panitumumabu Di Nicolantonio, et al. JCO 2008

33. Chemoterapie + protilátky proti EGFR Mají nemocní s „divokým“ typem KRAS a mutací BRAF benefit ze systémové léčby? Mutace BRAF je negativním prognostickým faktorem, výsledky studie CAIRO2 v kontrolním rameni (CAPOX + bevacizumab) Tol, et al. NEJM 2009

34. Výběr chemoterapie první linie u nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem Výběr mezi irinotekanem a oxaliplatinou musí být individuální Kapecitabin může nahradit 5-FU v monoterapii i v kombinačních schématech Potenciálně resekabilní metastázy Úleva symptomů Záchranná léčba je nepravděpodobná Všichni ostatní (většina)1,2 Kombinační chemoterapie Sekvenční nebo kombinační chemoterapie 1CAIRO study: Koopman, et al, Lancet 2007 2FOCUS study: Seymour, et al, Lancet 2007

35. Výběr cílených léků u nemocných s „divokým“ typem KRAS Výsledky léčby první linie nenaznačují, že by protilátky proti EGFR byly lepší než bevacizumab Zdá se, že absolutní benefit z léčby protilátkami proti EGFR je vyšší ve vyšších liniích, zatímco benefit z léčby bevacizumabem s vyšší linií klesá Většina nemocných snáší lépe bevacizumab než látky cílené na EGFR Současná data ukazují, že při dlouhodobé péči by měl v první linii mít přednost bevacizumab a cetuximab/panitumumab použity v záchranné léčbě