Ereditariet nei tumori: Realt o Fantasia

1. Ereditariet� nei tumori:Realt� o Fantasia?

5. Obiettivi Familiarit� e predisposizione genetica Gestione clinica delle famiglie a rischio

6. In cosa consiste? Diagnosi precoce di neoplasie Diagnosi di rischio (in assenza di neoplasia)

7. Familiarit� Predisposizione genetica Modalit� della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilit� dell�espressione della predisposizione genetica (espressivit�) Sensibilit� diagnostica Spunti di considerazione

8. Patogenesi molecolare dei tumori Familiarit� sporadicit� suscettibilit� genetica 20-30%Familiarit� sporadicit� suscettibilit� genetica 20-30%

9. Familiarit� Predisposizione genetica Modalit� della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilit� dell�espressione della predisposizione genetica (espressivit�) Sensibilit� diagnostica Spunti di considerazione

10. Predisposizione o suscettibilit� genetica alle neoplasie Trasmissione ereditaria dell� inattivazione di una delle due copie di particolari geni che determina un incremento consistente del rischio di sviluppare tumori nel corso della vita

11. Predisposizione genetica ai tumori Sindrome Gene Locus Retinoblastoma familiare RB1 13q14 Tumore di Wilms WT1 11p13 MEN I MEN1 11q13 MENI, Carcinoma midollare tiroide RET 10q11 Li-Fraumeni p53 17p13 Carcinoma renale VHL 3p Mammella/Ovaio BRCA1 17q21 BRCA2 13q12-13 HNPCC MSH2 2p15-16 MLH1 3p21 MSH6 2p15-16 PMS1 2q31 PMS2 7p22 Melanomi familiari p16 9p21

12. Predisposizione genetica Carcinoma della mammella Sindrome Geni % Mammella/Ovaio BRCA1 45 BRCA2 40 ? ... Li-Fraumeni P53 ... Cowden PTEN ... Muir-Torre MSH2, MLH1 ... Atassia/Teleangectasia ATM ...

13. In che proporzione i tumori della mammella e dell�ovaio sono ereditari?

14. Predisposizione genetica Carcinoma del colon Sindrome Caratteristiche Geni coinvolti FAP poliposi, macchie retinicheAPC Gardner FAP, tumori desmoidi ed APC osteomi mandibolari Turcot FAP, tumori cerebrali APC HNPCC I carcinomi del colon MSH2, MLH1 II ca. colon, endometrio, MSH6, PMS1, ovaio, stomaco, uroteliale PMS2

15. Familiarit� Predisposizione genetica Modalit� della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilit� dell�espressione della predisposizione genetica (espressivit�) Sensibilit� diagnostica Spunti di considerazione

16. Identificazione di soggetti predisposti nelle famiglie a rischio Probabilit� di avere ereditato la predisposizione genetica 50% Probabilit� di non avere ereditato la predisposizione genetica 50%

17. RM/02/026 BRCA1+ EX 11 1581insA(stop489)

18. Familiarit� Predisposizione genetica Modalit� della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilit� dell�espressione della predisposizione genetica (espressivit�) Sensibilit� diagnostica Spunti di considerazione

19. Rischio cumulativo di sviluppare il carcinoma della mammella Popolazione femminile (USA) 12% Donne con predisposizione genetica BRCA1/2 Carcinoma della mammella 56-80% Carcinoma dell�ovaio 13-60%

21. Penetranza elevata, variabile ed incerta della predisposizione genetica Probabilit� di sviluppare un tumore 56-80% Probabilit� di non sviluppare un tumore 20-44%

22. Familiarit� Predisposizione genetica Modalit� della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilit� dell�espressione della predisposizione genetica (espressivit�) Sensibilit� diagnostica Spunti di considerazione

25. Familiarit� Predisposizione genetica Modalit� della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilit� dell�espressione della predisposizione genetica (espressivit�) Sensibilit� diagnostica Spunti di considerazione

26. Predisposizione geneticaSensibilit� diagnostica delle analisi genetiche Probabilit� di individuare la predisposizione genetica 70% Probabilit� di non individuare la predisposizione genetica 30%

27. Carcinoma della mammellaPredisposizione genetica BRCA1/2 Hereditary BCs 5-10% BRCA1/2+ BCs 3-5% BRCA1/2+ in high-risk families Linkage+ 90% >4 BCs 55% Sensitivity of mutation detection 68% Undetected inactivation 32%

28. HNPCC/AMS+Sensibilit� diagnostica

29. Gene BRCA1Caratteristiche strutturali Locus cromosomico 17q12-21 DNA genomico 81 kb cDNA 5711 nt. Esoni 23 Grande esone (11) 3427 �Alu repeats� 41.5% mRNA 7.8 kb. Protein a 1863 aa. (220 KD.)

30. Obiettivi didattici Familiarit� e predisposizione genetica Gestione clinica delle famiglie a rischio

31. Familiarit� e predisposizione geneticaFasi della gestione clinica Selezione delle famiglie a rischio Counselling genetico Analisi genetica Segregazione della predisposizione Sorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventive

32. Selezione delle famiglie a rischioCriteri generali Precoce et� di insorgenza Neoplasie multiple Familiarit� generica specifica tumori associati in una stessa sindrome Multicentricit� multifocalit� bilateralit�

33. Criteri di selezione delle famiglie a rischio Probando Tipologia Carcinoma della mammella e dell�ovaio familiare stessa paziente Carcinoma della mammella familiare >3 casi 2 casi (1<50 anni) Carcinoma della mammella a precoce et� <35 anni Carcinoma della mammella maschile Carcinoma dell�ovaio familiare

34. Predisposizione genetica alle neoplasieFasi della gestione clinica Selezione delle famiglie a rischio Counselling genetico Analisi genetica Segregazione della predisposizione Sorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventive

35. Counselling pre-test Anamnesi Albero genealogico Informazione predisposizione genetica Valutazione psicologica Stima rischio a priori Comunicazione del rischio Proposta analisi genetica Consenso informato scritto Proposta di strategie preventive Referto pre-test

36. Counselling post-test Rivalutazione psicologica e del consenso Comunicazione esito analisi genetica Rivalutazione del rischio Rivalutazione opzioni preventive Referto post-test

37. Predisposizione genetica alle neoplasieFasi della gestione clinica Selezione delle famiglie a rischio Counselling genetico Analisi genetica Segregazione della predisposizione Sorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventive

38. Mutazioni BRCA1/BRCA2 Relazione tra familiarit� e caratteristiche cliniche

40. Predisposizione genetica alle neoplasieFasi della gestione clinica Selezione delle famiglie a rischio Counselling genetico Analisi genetica Segregazione della predisposizione Sorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventive

41. Incidenza carcinoma della mammella in donne a rischioEfficacia della terapia medica preventiva Inserire altra diapositiva pi� completa degli studi di chemioprevenzione dati IBIS IInserire altra diapositiva pi� completa degli studi di chemioprevenzione dati IBIS I

42. Carriers BRCA1/2 Strategie preventive e riduzione del rischio Sorveglianza diagnostica Chirurgia preventiva Mastectomia bilaterale preventiva 90% Hartmann, NEJM�99 Ovariectomia preventiva 53% Rebbeck, JNCI�99 Chemioprevenzione ...

43. Universit� di L�Aquila Oncologia Medica Paolo Marchetti Corrado Ficorella Enrico Ricevuto Christiana Di Rocco Federica Casilli Giovanni Cianci Franco Calista Federica De Galitiis Alessandra Tessitore Tina Sidoni Maria Mancini Universit� di Chieti Patologia Generale Renato Mariani Costantini Oncologia Medica Stefano Iacobelli Patologia Clinica Stefano Martinotti Universit� di Rouen, Francia Mario Tosi Universit� di Roma �La Sapienza� Dipartimento Medicina Sperimentale e Patologia, Alberto Gulino Giuseppe Giannini

44. UCSC, Campobasso Giovanni Scambia Ida Paris Oncologia, S. Carlo di Nancy, Roma Graziana Ronzino Oncologia, IDI, Roma Roberto Morese Ministero Esteri, Prevenzione Oncologica, Roma Nicoletta Mazzei Oncologia, Latina Angelini Oncologia, Sora Giovanni Cianci Oncologia, Modena Laura Cortesi Dipartimento Medicina Sperimentale e Patologia, Universit� di Roma �La Sapienza� Cecilia Midulla Carlo Capalbo Oncologia, Policlinico Umberto I, Universit� di Roma �La Sapienza� Marchei Enrico Cortesi Marisa Di Seri Silverio Tomao Rosina Lanza Silvia Mezi