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Notre équipe éditoriale

Notre équipe éditoriale. Dr Clarisse AUDIGIER -VALETTE Pneumologue, Toulon Dr Sébastien COURAUD Pneumologue, Lyon Dr Radj GERVAIS Pneumologue, Caen Dr Laurent GREILLIER Pneumologue, Marseille. Rédacteur en chef. Rédacteurs. Pr Julien MAZIERES Pneumologue, Toulouse. Sommaire.

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Presentation Transcript

  1. Notre équipe éditoriale • Dr Clarisse AUDIGIER-VALETTE Pneumologue, Toulon • Dr Sébastien COURAUD Pneumologue, Lyon • Dr Radj GERVAIS Pneumologue, Caen • Dr Laurent GREILLIER Pneumologue, Marseille Rédacteur en chef Rédacteurs • Pr Julien MAZIERES Pneumologue, Toulouse

  2. Sommaire • Épidémiologie • Dépistage • Radiothérapie et tumeurs localement avancées • Chimiothérapie, Stade IV • Sujets âgés • Thérapies ciblées : • Anti-angiogéniques • HSP90 • EGFR • ALK+ • ROS1 • KRAS • Immunothérapie • Techniques et stratégies • Cancers à petites cellules • Thymome • Mésothéliome

  3. épidémiologie

  4. Cancer bronchique du non-fumeur. IFCT-BIOCAST 422 patients recrutés • Processus d’inclusion Cancer non prouvé (n= 1) Non CBNPC : CPC (n=2), Carcinomethymique (n=1), tumeurcarcinoïde (n=1) Ex-fumeur (n=4) Petit ex-fumeur (n=29) 384non-fumeurs Refus (n=21), Troubles cognitifs ou fonctionnels (n=2), décès / soins palliatifs (n=24), inconnu (n=1) N=25 analyses moléculaires non effectuées 48 questionnaires non réalisés 359 avec au moins un biomarqueurtesté : EGFR, KRAS, BRAF, HER2, PIK3CA, ALK 336 patients interviewés S. Couraud et al., WCLC 2013, O-18.03

  5. Cancer bronchique du non-fumeur. IFCT-BIOCAST • Caractéristiques de la population S. Couraud et al., WCLC 2013, O-18.03

  6. Cancer bronchique du non-fumeur. IFCT-BIOCAST • Exposition professionnelle • Évaluée par un questionnaire dédié de 71 items avec une approche par tâche P=10-4 Fréquence d’exposition certaine aux principaux cancérogènes professionnels P=10-4 P=10-4* P=10-4* P=10-4* P=0.001* P=0.018* Au moins une exposition certaine Peinture PAH 1 Amiante Silice Diesel Chrome 1. Poly-AromaticHydrocarbons : hydrocarbures S. Couraud et al., WCLC 2013, O-18.03

  7. Cancer bronchique du non-fumeur. IFCT-BIOCAST • Exposition au tabagisme passif • Défini comme « être exposé à au moins un fumeur – dans la même pièce – pendant au moins un an ». Exposition globale (n=334) Exposition domestique Durée d’exposition(exposition domestique) Exposition professionnelle P=0.002 P=10-4 P=0.008 P=0.827 Exposé Exposé Exposé S. Couraud et al., WCLC 2013, O-18.03

  8. Cancer bronchique du non-fumeur. IFCT-BIOCAST • Profil moléculaire (total de la population étudiée) S. Couraud et al., WCLC 2013, O-18.03

  9. Tabagisme passif et biomarqueurs • Population S. Couraud et al., WCLC 2013, O-18.04

  10. Tabagisme passif et biomarqueurs • Fréquence de mutation • En fonction de la durée d’exposition au tabagisme passif (PS) S. Couraud et al., WCLC 2013, O-18.04

  11. Cancer bronchique chez les défavorisés. Edifice 3 • étude EDIFICE 3 sur 1603 personnes interrogées par téléphones (33% classées comme « défavorisées » par un score basé sur 11 items • Analyse des facteurs de risque • Tabagisme * 77% 29,4 26,3 62% 38% 16,0 10,1 23% Fumeuractuel Non fumeur Nombremoyen de cigarettes par jour Années de tabagisme *p<0,01 Sujetsdéfavorisés Sujets non défavorisés JF. Morere et al., WCLC 2013, O-06.01

  12. Cancer bronchique chez les défavorisés. Edifice 3 • Analyse des facteurs de risque • Accès aux soins * 6,5 5,4 3,7 2,5 Nombre de consultations avec un médecingénéraliste pendant les 12 derniersmois Nombre de consultation avec un oncologue N = 1233 N = 71 *p<0,05 Sujetsdéfavorisés Sujets non défavorisés JF. Morere et al., WCLC 2013, O-06.01

  13. Screening • Probabilité que le nodule soit malin en fonction de son diamètre au scanner (mm) N. Horeweg al., WCLC 2013, PLO3-01

  14. Screening • Probabilité qu’un nodule intermédiaire soit malin en fonction du temps de doublement volumétrique au scanner de suivi à 3 mois N. Horeweg al., WCLC 2013, PLO3-01

  15. Discussion dépistage (NELSON vs NLST) • Performances diagnostiques du scanner basées sur les nouveauxseuils de taille (≤5mm; 5-10mm; ˃10mm) et de temps dedoublement volumique (600j) N. Horeweg al., WCLC 2013, PLO3-01

  16. Radiothérapie et tumeurs localement avancées

  17. Radiothérapie stéréotaxique : RTOG 0915 • Design • Objectif principal : taux de toxicité de grade>3 • Le bras 34 Gy en une séance a une toxicité et une efficacité identique • Constituera donc le bras de référence pour les études futures du RTOG CBNPC Tumeurs périphériques T1 ou T2 < 5 cm N0 (Pet) M0 Histologiquement prouvées PS 0-2 Patient Non opérable 34 Gy x 1 R 12 Gy x 4 N = 86 G. Videtic et al., WCLC 2013, O-10.01

  18. Radiothérapie stéréotaxique • Problématique : différencier une fibrose réactionnelle d’une rechute locale • 7 critères retenus (augmentation de taille de la tumeur, augmentation progressive sur plusieurs scanners, persistance d’une augmentation de taille à 12 mois, disparition du bronchogramme, augmentation de taille dans l’axe cranio-caudal, modification des contours tumoraux) • La présence d’au moins 3 critères permettait d’avoir la meilleure sensibilité et spécificité (92%) pour prédire la rechute locale S. Senthi et al., WCLC 2013, O-10.05

  19. Radiochimiothérapie. RTOG 0617 • Design • Objectif principal : survie globale Consolidation • Stratification : • IMRT vs 3D • PS (0 vs 1) • Staging(avec ou sans Pet) • Histologie (épi vs non épi) Radio-Chimio conco Bras A RT 60 Gy 6 sm + CT 2 cycles CT Bras B RT 74 Gy 7,5 sm + CT 2 cycles CT CBNPC Stade IIIA/IIIB PS 0-1 VEMS>1,5 l ou >50% R Bras C RT 60 Gy 6 sm + CT + Cetuximab 2 cycles CT + Cetuximab N = 544 Bras B RT 74 Gy 7,5 sm + CT + Cetuximab 2 cycles CT + Cetuximab CT: Carboplatine AUC 2, Paclitaxel 45 mg/m2 Cetuximab 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 J. Bradley et al., WCLC 2013, PL-03.05

  20. Radiochimiothérapie. RTOG 0617 • OS et PFS • Résultats à l’ASCO 2013 de la randomisation 74 Gy vs 60 Gy : Survie globale significativement inférieure dans le bras 74 Gy • Résultats au WCLC 2013 de la randomisation Cetuximabvs sans Cetuximab: Pas de différence de SSP ni de SG… 1.0 1.0 • OS • PFS 0.75 0.75 Cetuximab OS(%) PFS (%) No Cetuximab 0.50 0.50 No Cetuximab 0.25 0.25 Cetuximab 0.0 0.0 0 0 3 3 6 6 9 9 12 12 15 15 18 18 Temps (mois) Temps (mois) J. Bradley et al., WCLC 2013, PL-03.05

  21. Radiochimiothérapie. RTOG 0617 • …mais excès significatif de toxicité dans le bras Cetuximab • Analyse • L’analyse post hoc suggère que le sous-groupe des patients ayant une tumeur hyper exprimant l’EGFR (score>200) pourrait tirer bénéfice du Cetuximab J. Bradley et al., WCLC 2013, PL-03.05

  22. Radiochimiothérapie et vaccin. Essai START • Design • Objectif principal : survie globale Suivi Screening Traitementhebdo Traitement / 6 semaines Tecemotide+ Soins de support CBNPC non résécable STADE IIIA/B Non progressifaprés radio-chimioT* S.C. administration tecemotide/placebo R 2:1 Progression néoplasique Placebo+ Soins de support Hebdo / 6 semaines * Chemo/RT > 2 cycles de chimiothérapie à base de platine et RT > 50 Gy PL. Mitchell et al., WCLC 2013, O2-02.02

  23. Radiochimiothérapie et vaccin. Essai START • Survie sans progression • SSP 1.0 0.75 SSP (%) 0.50 Tecemotide 0.25 Placebo 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Temps (mois) PL. Mitchell et al., WCLC 2013, O2-02.02

  24. Radiochimiothérapie et vaccin. Essai START • Survie sans progression selon le traitement initial • RT/Chimio concomitante • RT/Chimio séquentielle 1.0 1.0 0.75 0.75 PFS rate (%) PFS rate (%) 0.50 0.50 Tecemotide 0.25 0.25 Tecemotide Placebo Placebo 0.0 0.0 0 0 6 6 12 12 18 18 24 24 30 30 36 36 42 42 48 48 54 54 60 60 66 66 Temps (mois) Temps (mois) PL. Mitchell et al., WCLC 2013, O2-02.02

  25. CBNPC IIIA-N2 : méta analyse • Impact du traitement néoadjuvantsur la survie globale • Radiochimiothérapieversus Chimiothérapie Favorise CT RT Favorise CT seule 1 10 0,01 100 0,1 Y. XU et al., WCLC 2013, O-02.07

  26. CBNPC IIIA-N2 : méta analyse • Impact de la chirurgie sur la survie globale • Traitement médical néoadjuvantversus exclusif 1 100 0,1 10 0,01 FavoriseChirurgie FavoriseRadiotherapie Y. XU et al., WCLC 2013, O-02.07

  27. Chimiothérapiestade IV

  28. Vinorelbine orale : Navotrial • Design • Objectif principal : Taux de contrôle 21j Vinorelbine O (C1 60 mg/m², J1, J8) (C2-4 80 mg/m², J1, J8) Cisplatine (80 mg/m², J1) VinorelbineOrale CBNPC Non épidermoïde Stade IIIB/ IV Karnovski>80 PD R 2:1 Pem-Cis 3 sm Pemetrexed (500 mg/m², J1) Cisplatine (75 mg/m², J1) Pemetrexed PD N = 151 • Toxicité: taux de neutropénie fébrile identique pendant l’induction (2%), et pendant la maintenance 3% vs 0% (NS) • Efficacité : pas de différence significative Tan et al., WCLC 2013, MO-06.06

  29. Etude observationnelle Frame • Données de survie chez les Non-épidermoïdes ayant reçu un doublet à base de Cisplatine • Gemcitabine + Cisplatine (n=107) • Pemetrexed + Cisplatine (n=374) OS: 11.6 (9.9-14.4) PFS: 5.7 (5.1- 6.7) OS: 8.4 (6.7-10.8) PFS: 5.7 (4.2-7.0) • Vinorelbine + Cisplatine (n=91) • Taxanes + Cisplatine (n=44) OS: 9.6 (7.1-15.6) PFS: 4.6 (2.6- 6.9) OS: 9.9 (7.2-14.0) PFS: 5.3 (3.5- 7.5) P. Schnabel et al., WCLC 2013, MO-24.08

  30. Sujets âgés

  31. Essai GFPC-ESOGIA • Design Carbo-Pemetrexed Non-epidermoide ≤ 75 et PS 0-1 Carbo-Gemcitabine Epidermoide > 75 et/ou PS 2 Basé sur âge et PS Docetaxel CBNPC > 70 ans PS 0, 1 ou 2 Stade IV Chimionaïfs A Carbo-Pemetrexed Non épidermoide R EGS normale Carbo-Gemcitabine B Epidermoide Sujets vulnérables Basé sur EGS Docetaxel Sujets fragiles Soins de support PS: performans status EGS : évaluation gériatrique simplifiée R. Corre et al., WCLC 2013, MO-15.03

  32. Essai GFPC-ESOGIA • PFS et SG • Temps jusqu’à échec (TFF) • Survie globale (OS) Bras A 3,2 mois Bras B 3,2 mois p = 0,714 Bras A 6,5 mois Bras B mois p = 0,778 1.0 1.0 0.75 0.75 Survie (%) PFS (%) 0.50 0.50 B A 0.25 0.25 0.0 0.0 0 0 10 10 20 20 30 30 40 40 Temps (mois) Temps (mois) R. Corre et al., WCLC 2013, MO-15.03

  33. Thérapies ciblées :anti-angiogeniques

  34. Essai BEYOND • Design Bevacizumab 15 mg/kg J1 Carboplatin (C) AUC6 J1 Paclitaxel (P) 175 mg/m2 J1 Toutes les 3 semaines, n=138 Bevacizumab Prog Patients chinois -stade IIIB/IV CBNPC - age ≥18 ans, ECOG PS 0–1 R 6 cycles N = 276 CP+ Placebo A J1 toutes les 3 semaines, n=138 Placebo Prog • Objectifs • • Principal : PFS (Confirmation de l’efficacitédans la population chinoise de l’étudepivotale E4599)• Secondaires : SG, RO, durée de réponse, tolérance, biomarqueurs (VEGF-A, VEGFR-2) C. Zhou et al., WCLC 2013, MO-06.13

  35. Essai BEYOND • Efficacité • Données de SG non matures • Taux plasmatiques de VEGF-A and VEGFR-2 non corrélés à l’efficacité du bevacizumab (PFS) • Taux bas VEGF-A HR 0.40 (95% CI 0.26–0.62); VEGF-A haut HR 0.34 (95% CI 0.22–0.53) • Taux bas sVEGFR-2 HR 0.37 (95% CI 0.24–0.56); haut sVEGFR-2 HR 0.40 (95% CI 0.26–0.62) 1.0 0.75 SSP (%) 0.50 Bv+CP 0.25 Pl+CP 6.5 9.2 0.0 0 5 10 15 20 Temps (mois) CI = confidence interval; DCR = disease control rate; sVEGFR-2 = serum vascular endothelial growth factor receptor-2 C. Zhou et al., WCLC 2013, MO-06.13

  36. Essai BEYOND • Tolérance • Pas de toxicitésinattendues • Nombremédian de cycles reçus : 11,0 dans le bras Bevavs 8,0 dans le bras Placebo • Dose intensitémédiane : 96,8% dans le bras Beva and 96,0% dans le bras placebo AE = adverse event C. Zhou et al., WCLC 2013, MO-06.13

  37. Essai BEYOND • Analyse exploratoire du rôle du statut EGFR • Statut EGFR disponible pour 152 patients (n=85 Bv+CP; n=67 Pl+CP) • 26% des patients sont mutés pour l’EGFR • Le statut EGFR muté est un facteur pronostic: • Les patients EGFR+ ont une meilleure SSP, quelque soit le bras de traitement 1.0 • Pas de corrélation entre le statut EGFR muté et l’efficacité du bevacizumab • Bénéfice identique pour EGFR+ et EGFRwt (mut-pos HR 0,27; 95% CI 0,12–0,63; WT HR 0,33, 95% CI 0,21–0,53) • Analyse de l’EGFR plasmatique en cours Pl+CP: EGFR Mut+ Pl+CP: EGFR WT Bv+CP: EGFR Mut+ Bv+CP: EGFR WT 0.75 SSP (%) 0.50 0.25 7,9 5,6 12,4 8,3 0.0 0 5 10 15 20 Temps (mois) Mut-pos = mutation-positive; WT = wild type C. Zhou et al., WCLC 2013, MO-06.13

  38. Ramucirumab • Design • Ramucirumab: anticorps humanisé anti VEGFR-2 Pemetrexed (500 mg/m2)
+ Carboplatin (AUC=6)
ou Cisplatin (75 mg/m2) Pemetrexed CBNPC Nonépidermoïde Stade IV R RAM (10 mg/kg) + Pemetrexed (500 mg/m2) + Carboplatin (AUC=6) ou Cisplatin (75 mg/m2) N = 140 Pemetrexed+ RAM ObjectifPrincipal : SSP RC.Doebele et al., WCLC 2013, MO-06.08

  39. Ramucirumab • SSP & SG • Toxicité attendue : HTA, épistaxis 1.0 1.0 • SSP • SG 0.75 0.75 SG (%) SSP (%) 0.50 0.50 A B A 0.25 0.25 B 0.0 0.0 0 0 5 5 10 10 15 15 20 20 25 25 Temps (mois) Temps (mois) RC.Doebele et al., WCLC 2013, MO-06.08

  40. Thérapies ciblées :HSP90

  41. Design de GALAXY 1 • Comparaison ganetespib docetaxel contre docetaxel en seconde ligne dans les adénocarcinomes CBNPC Stade IIIB/IV 1 ligne antérieure PS 0–1 (n = 252) Ganetespib + Docetaxel G : 150 mg/m2 jour 1 et 15 D : 75 mg/m2jour 1 tous les 21 jours R Docetaxel J1 tous les 21 jours n = 127 • Objectifs • Principal : Surviesans progression patients K-ras muté ou LDH élevé • Secondaires : -Survie sans progression • - Survie globale S. Ramalingam et al., WCLC 2013, O-03.01

  42. GALAXY 1 : résultats • SG & SSP • PFS • OS 1.0 1.0 0.75 0.75 Survie (%) PFS (%) 0.50 0.50 G+D D 0.25 0.25 G+D D 0.0 0.0 25 0 0 5 5 10 10 15 15 20 20 Temps (mois) Temps (mois) S. Ramalingam et al., WCLC 2013, O-03.01

  43. Design de GALAXY 2 (Phase III à venir) • Design NSCLC Stade IIIB/IV 1 ligne antérieure Adénocarcinome Diagnostic >6 mois Ganetespib + Docetaxel G : 150 mg/m2Jours 1 et 15 /3semaines D : 75 mg/m2jour 1 /3semaines R Docetaxel D : 75 mg/m2jours 1 3semaines Objectifs • Principal : survie globale • Secondaires : SSP, taux de réponse, contrôle tumoral, tolérance Stratification • ECOG PS (0 vs1) • Taux de LDH (< or > ULN) • Origine géographique S. Ramalingam et al., WCLC 2013, O-03.01

  44. Thérapies ciblées :EGFR

  45. INSPIRE : Necitumumab • Design • Nécitunumab « anticorps humanisé anti-EGFR » PR CR SD Pem-Cis + Neci/3sem Pemetrexed(500 mg/m², J1) Cisplatine(75 mg/m², J1)Necitumumab(800 mg J1, J8) Neci PD Essai en ouvert , randomisation1:1 Stratification sur: status tabagique ECOG PS Histologie Originegéographique Screening STADE IV CBNPC NON Epidermoïdes ECOG PS 0-2 PD Maximum 6 cycles Pem-Cis/3sem Pemetrexed(500 mg/m², J1) Cisplatine (75 mg/m², J1) PD Excès de toxicité dans le bras Necitumumab • Rash • Hypomagnésémie • Evènements thrombo-emboliques  Arrêt de l'étude à 633 patients L. Paz-Ares et al., WCLC 2013, O-03.02

  46. INSPIRE : Efficacité • SG et SSP • Pas de différence significative / taux de réponse globale (RC+RP): • Pem-Cis + Neci 31.1%, Pem-Cis 32.1% • SG (objectif principal) • SSP 1.0 1.0 0.75 0.75 Survie (%) Survie (%) 0.50 0.50 Pem-Cis + Neci 0.25 0.25 Pem-Cis Pem-Cis + Neci Pem-Cis 0.0 0.0 0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36 Temps (mois) Temps (mois) L. Paz-Ares et al., WCLC 2013, O-03.02

  47. INSPIRE : Résultats • SG et SSP • En fonction du score Histologique (>200) • Pas de rôle prédictif • Peut-être un rôle pronostique • EGFR haut • H-score > 200 to 300 : 40,8% • EGFR bas • H-score < 200 : 59,2% 1.0 1.0 0.75 0.75 OS(%) PFS (%) 0.50 0.50 0.25 0.25 Pem-Cis Pem-Cis Pem-Cis+Neci Pem-Cis+Neci 0.0 0.0 0 0 6 6 12 12 18 18 24 24 30 30 36 36 Temps (mois) Temps (mois) P. Ares et al., WCLC 2013, O-03.02

  48. EGFR : Sensibilité aux ITK / type de mutation Sharma 2007 NATURE

  49. Afatinib sur les mutations peu fréquentes Exon 20 insertions (n=20) De novo T790M (n=14):T790M seule, T790M+Del19, T790M+L858R, T790M+G719X, T790M+L858R+G719X Autres (n=33): L861Q, G719X, G719X+S768I, G719X+L861Q, E709G or V+L858R, S768I+L858R, S768I, L861P, R776H+L858R, L861Q+Del19, K739_1744dup6 J. Yang et al., WCLC 2013, O-03.05

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