Lokálne anestetiká Adrenergná mediácia Anafylaktický šok

1. Lokálne anestetikáAdrenergná mediáciaAnafylaktický šok

2. Lokálne anestetiká (LA) Sú látky, ktoré vyvolávajú miestne znecitlivenie, čiže reverzibilne inhibujú vznik podráždenia a jeho vedenie v nervoch D. Ježová

3. ANESTÉZIA vs. analgézia ANESTÉZIA= ZNECITLIVENIE lokálna vs. celková anestéza • lokálne anestetiká- blokáda vedenia • vzruchu- periférny neurón na dráhe bolesti • tlmia nielen bolesť, ale aj senzorické a • vegetatívne vlákna • celkové anestetiká- blokujú prenos a • vedenie vzruchu v celom CNS- netlmia iba • bolesť, citlivosť, ale aj vedomie

4. Na+ K+ Definícia LA • LČ, ktoré tlmia vnímanie bolesti reverzibilnou blokádou vzniku a vedenia vzruchu (1 ms trvajúci akčný potenciál) v nervoch Akčný potenciál v nervoch

5. Mechanism of Action Ionized anaesthetic binds to sodium channel. / Sodium entry is blocked into these channels. / Sodium channel blockade prevents propagation of action potentials. / Lack of propagation blocks sensation, as signal is not transmitted to brain. Anestetický účinok LA Ionizovaná forma LA sa viaže na vnútornú stranu Na+ kanála / Vstup Na+ cez kanál je blokovaný / Blokáda Na+ kanálazabraňuje šíreniu akčného potenciálu / Inhibícia šírenia AP = blokáda vnímania bolesti (bolestivý impulz neprechádza do mozgu) RNH+ RNH+ RNH

6. Ako sa LA dostanú ku kanálu? Lipofilita- prestup membránami RN forma Náboj- aktivita= blokáda kanálu RN+ forma Chémia- slabé bázy, terciárne amíny s lipofilnou skupinou = amfifilné zlúčeniny • Význam pKa (8-9), čím vyššie, tým menej účinnejšie • Význam pH prostredia- v kyslom prostredí (zápal) sú LA menej účinné

7. [H+] koncentrácia protónov 100 80 60 40 20 0 hodnoty pH 6 7 8 9 10 účinná forma amfifilný katión transportná forma lipofilná R´ R-N H R“ R´ R-N R“ + schopnosť penetrácie lipofilnými bariérami a bunkovými membránami malá dobrá kreslila: N. Hlavacova D. Ježová

8. Ako LA blokujú vznik a vedenie vzruchu? Inhibícia Na+ napätím regulovaného kanálu Zabránenie vtoku Na+ do nervovej bunky a vzniku depolarizácie Blokáda vzniku a šírenia AP v nerve= blokáda vnímania bolesti • Preferenčná väzba na aktivovanú a inaktivovanú formu kanála z vnútornej strany kanála • Väzba a účinok liečiva sú silnejšie pri aktivácii kanála, t.j. pri pozitívnejších membránových potenciáloch vo vláknach s častými výbojmi – „use dependence“ • Nešpecifické pôsobenie na membrány (povrchové napätie, podobnosť s inhalačnými anestetikami)

9. NERVY Blok vegetatívnych nervov- sympatikus= vazodilatácia Vláknavegetatívne > senzorické >motorické C > Aα> Aδ Myelinizácia Priemer Frekvencia a trvanie AP Zvýšené odplavovanie anestetika = zníženie účinku = zvýšenie systémových nežiadúcich účinkov Riešenie: pridanie vazokonstriktora (adrenalín)

10. LA s iným mechanizmom účinku: Benzokaín - blokáda Na+ kanála z vonkajšej strany Ďalšie látky pôsobiace lokálne anesteticky: antihistaminiká betablokátory fenotiazíny alkohol mentol fenol

11. Účinky LA vyplývajúce z MÚ • blokáda vzruchu vo všetkých nervových vláknach • vegetatívne >senzitívne > motorické nervy • CNS • - nízke koncentrácie - podráždenie • - vysoké koncentrácie – kŕče, ochrnutie činnosti CNS • Relaxácia hladkého svalstva • KVS • - vazodilatačné úč. – všetky okrem kokaínu • - blokáda vedenia v AV uzle, bradykardia, • - pokles TK

12. KOKAÍN Okrem lokálne anestetického účinku blokuje spätný transport adrenergných transmitterov (NA, DA), aktivuje sympatikus Účinky: centrálne stimulujúci účinok, eufória, zvýšená motorická aktivita, zhovorčivosť, intenzívnejšie prežívanie radosti Dlhodobé NÚ: psychická závislosť, poškodenie plodu, dysfória Predávkovanie: zvýšený TK, arytmie, kŕče Aplikácia: iv, intranazálna (nekróza septa), inhalácia (crack)

13. Chemická štruktúra LA • amfifilné zlúčeniny • terciárna alebo sekundárna aminoskupina spojená s lipofilným aromatickým jadrom esterovou alebo amidovou väzbou Aminoamidy Aminoestery lidokaín trimekaín mepivakaín bupivakaín, levobupivakaín artikaín cinchokaín oxetakaín kokaín prokaín tetrakaín benzokaín

14. Farmakokinetika • Absorpcia • - prienik z miesta aplikácie do cirkulácie (nežiaduci) • prídavok adrenalínu - konc. LA v mieste a  systémovú • toxicitu Distribúcia - do dobre prekrvených orgánov (NÚ) Metabolizmus deesterifikácia N-dealkylácia Eliminácia obličkami

15. STARŠIE LÁTKY KOKAÍN - história PROKAÍN, NOVOCAIN TETRAKAÍN, AMETHOCAINE LIDOKAÍN, LIGNOCAINE, XYLOCAINE TRIMEKAÍN, MESOCAIN CINCHOKAÍN – nepoužíva sa BENZOKAÍN – len povrchovo D. Ježová

16. LA podľa účinnosti a dĺžky trvania anestetického účinku mierna účinnosť a krátkodobo pôsobiace: prokaín, artikaín stredná účinnosť a stredne-dlho pôsobiace: lidokaín, mepivakaín, vysoká účinnosť a dlhodobo pôsobiace: cinchokaín, tetrakaín, bupivakaín

17. Indikácie LA • zákroky: - stomatologické (mepivakaín, artikaín) - oftalmologické - ORL - gynekologické a urologické (bupivakaín) • 2. tlmenie akútnej bolesti (pooperačná bolesť, úrazy) • 3. kombinácia s antacidami - liečba žalúdočných vredov (oxetakaín)

18. Ďalšie indikácie lokálnych anestetík 4. prevencia a terapia niektorých arytmií - lidokaín a trimekaín, i.v. podanie, obvykle 50 – 100 mg 5. Višnevského blokáda (končatiny) 6. analgézia – postherpetické neuralgie - lidokaínové náplaste (koncentrácia látky 5 %)

19. Druhy aplikácií LA • 1. Povrchová (topická) • lokálna aplikácia (masť, krém, gel, roztok) - koža, sliznica • všetky okrem prokaínu, kt. neprechádza kožou • vysoké koncentrácie • 2. Infiltračná • intradermálna (intrakutánna), s.c., i.m. • prokaín = štandard • inhibícia nervov, ktoré inervujú príslušnú oblasť • najnižšie koncentrácie LA

20. miecha mok spinálna mok epidurálna tuk. väzivo • 3. Anestézia blokujúca nervové kmene (zvodová) • aplikácia do blízkosti nervových kmeňov • epidurálna – aplikácia priamo k výstupu nervu z miechy • 4. Subarachnoidálna (miechová, spinálna) • aplikácia priamo do miechového kanála • bez prídavku vazokonstrikčnej látky

21. RIZIKO TOXICKÝCH ÚČINKOV najmä ak sa dostanú do krvi (vedome; náhodou) – srdce – spomalenie šírenia vzruchu, zástava – CNS – nepokoj, kŕče, nakoniec depresia dychu – (alergické reakcie) Terapia: tiopental, diazepam, riadené dýchanie, i.v. noradrenalín, pri zástave srdca adrenalín, pri fibrilácii defibrilácia D. Ježová

22. Dôležitú úlohu hrajú: rýchlosť podania koncentrácia roztoku Účinok aj toxicita stúpa s koncentráciou LA rýchlejšie, než zodpovedá celkovej dávke. V nízkej koncentrácii možno prekročiť maximálne dávky. Naopak, pri vysokých koncentráciách sa podávajú menšie dávky. D. Ježová

23. VAZOKONSTRIKČNÉ PRÍSADY LA sa pomalšie dostáva do cirkulácie, čím sa: predlžuje účinok znižuje toxicita adrenalín, korbadrín, noradrenalín Ak je adrenalín kontraindikovaný - felypresín, derivát VP - málo toxické LA bez prísady Nie pri anestézii akrálnych častí → hrozí ischémia! D. Ježová

24. Látky na zapamätanie: Polárne estery: KOKAÍN, PROKAÍN, tetrakaín Polárne amidy:LIDOKAÍN, bupivakaín Nepolárny ester:benzokaín Lokálne anestetiká - súhrn Čo je treba vedieť: Účel: blokáda vzniku a vedenia vzruchu v senzitívnych nervoch = tlmenie bolesti Mech. účinku: blokáda Na+ sodíkového napätím regulovaného kanálu Použitie: lokálne chirurgické zákroky, analgézia v stomatológii, oftalmológií, gynekológii, urológii, ortopédii Než. účinky: alergie!!!!! iba pri systémovom prieniku- CNS- kŕče, zástava dychu srdce- útlm, arytmie

25. Otázky na doma 1. Prečo sa používajú LA a nie vždy celkové? 2. Pri akých zásahoch a v akých liekových formách môžu byť podané? 3. Aké chemické vlastnosti sú dôležité pre účinok LA? 4. Porovnajte, ktoré LA je účinnejšie pri pH prostredí 7, ak hodnoty pKA pre látku A a látku B sú 9 a 8 5. LA s pKA=8 je účinejšie pri pH 6 alebo 7? 6. Popíšte spôsob blokády Na+ kanálu LA? 7. Ktoré liečivá okrem LA ešte blokujú Na+ kanály? 8. Ktoré nervy a s akou účinnosťou LA blokujú? 9. Aký je rozdiel medzi spinálnou a epidurálnou anestézou? 10. Porovnajte efekt kokaínu a ostatných LA na TK 11. Aké nežiaduce účinky môžu mať vazokonstrikčné prísady LA 12. Čo môže byť príčinou smrti pri akútnom predávkovaní kokaínom? 13. Niektoré LA ovplyvňujú rytmus srdca. Prečo? 14. Porovnajte pôsobenie LA na nemyelinizovaných a myelinizovaných nervových vláknach

27. ANATÓMIA

28. SYMPATIKUS PARASYMPATTIKUS

29. ANATÓMIA A TRANSMITERY

30. RECEPTORY ACETYLCHOLÍN NIKOTÍNOVÝ MUSKARÍNOVÝ (NOR)ADRENALÍN ADRENERGICKÉ L.

31. Signálna dráha spojená s adenylylcyklázou agonista agonista AC bg bg as ai - + GTP GTP ATP cAMP AC – adenylylcykláza cAMP – cyklický adenozínmonofosfát ATP – adenozíntrisfosfát GTP – guanozíntrisfosfát PKA – proteínkináza A PDE – fosfodiesteráza Pi – anorganický fosfát PDE 5’-AMP PKA ATP ADP proteín proteín bunková odpoveď P Pi fosfatáza

32. Signálna dráha spojená s fosfolipázou C agonista PLCb bg PIP2 aq + GTP DAG IP3 IP3R proteínkináza C endoplazmatické retikulum efekt Ca2+ fosforylácia proteínov PLCb – fosfolipáza C beta PIP2 – fosfatidylinozitolbisfosfát (membránový fosfolipid) IP3 – inozitol trisfosfát IP3R – receptor pre IP3 DAG – diacylglycerol GTP – guanozín trisfosfát Ca2+-kalmodulín kalmodulín-dependentné proteín kinázy

33. Aktivácia adrenergných receptorov

34. Sympatikus (torakolumbálny)  mediátor je noradrenalín (NA); v gangliách acetylcholín (fenylalanín → tyrozín → dopa → dopamín → NA) - časť NA je aktívne spätne vychytávaná, časť sa metabolizuje COMT a MAO  receptory α: α1cievy – vazokonstrikcia; mydriáza; ejakulácia α2 GIT - ↓ motilita a sekrécia; CNS – centrálna hypotenzia  receptory β: β1srdce – zvyšuje frekvenciu, kontraktilitu, vodivosť aj excitabilitu; obličky - ↑ vyplavovanie renínu β2priedušky – dilatácia; kostrový sval – vazodilatácia; maternica – tokolýza; aktivácia metabolizmu – katabolizmus β3 adipocyty – lipolýza

36. Selektivita vybraných látok

37. Alfa Beta inh. reuptake IMAO SympatomimetikáRozdelenie NEPRIAME PRIAME uvoľ. mediátoru 1+ 2 neselekt1+2 NOR, ADR, DOP (IP) 1 1 • fenylefrín • nafazolín • tetryzolín • oxymetazolín • xylometazolín • dobutamín 2 • salbutamol • fenoterol • terbutalín • formoterol • salmeterol 2 • -metydopa • guanfacín • klonidín

38. Sympatomimetiká účinky Priame  pôsobia priamo cez adrenergickýý receptor endogénne katecholamíny a ich deriváty (noradrenalín viac α1, α2, β1; adrenalínα1, α2, β1, β2; izoprenalín len β1, β2) α1 fenylefrín, nafazolín, oxymetazolín (mydriáza, dekongescia slizníc) α2 klonidín, korbadrín (← α-metyldopa), guanfacín (hypertenzia) β1 neglykozidové kardiotoniká – dopamín, dobutamín (zlyhaniesrdca) β2 krátkodobý účinok – salbutamol, fenoterol, terbutalín dlhodobý účinok – salmeterol, formoterol, klenbuterol indikácie: asthma bronchiale, tokolýza Nepriame  zvyšujúuvoľňovanie endogénneho NA z nervového zakončenia amfetamín, metamfetamín – budivé amíny (prienik do CNS, zneužitie)

39. Vybrané dôležité sympatomimetiká noradrenalín – prevládajú α- (pri exogénnom NA výrazne) a β1-účinky; β2-účinok relatívne veľmi slabý → odpoveď obehového systému: ↑↑ periférna cievna rezistencia, ↑↑ systolický tlak, ↑↑ diastolický tlak, ↑ kontraktilita srdca - už od prvých okamihov výrazná reflexná odpoveď (negatívna spätná väzba) na prudký vzostup TK; cez baroreceptory vo veľkých tepnách a efektorové vlákna n. vagus vedúce do SA uzla → reflexná (vagová) bradykardia !  adrenalín – silný agonistický účinok na α1, α2, β1 aj β2 β2 → vazodilatácia v dôležitých riečiskách: kostrové svaly, pečeň, mozog → odpoveď obehového systému: periférna cievna rezistencia ↓↑, systolický tlak ↑↑, diastolický tlak ↓↑, kontraktilita srdca ↑↑↑ - celková cievna rezistencia sa mení iba nepodstatne, preto chýba reflexná bradykardia → (++) chronotropný účinok → výrazná tachykardia - pri nižších dávkach najmä ß-účinky, pri vyšších výraznejšie α-účinky

40. adrenalín ani NA neprenikajú cez H-E bariéru → pri periférnom podaní sú bez centrálnych účinkov - v GIT sa rýchlo rozkladajú, preto sa podávajú iba parenterálne dopamín – okrem účinku na α- a ß-receptory stimuluje najmä vlastné špecifické dopamínové receptory, na periférii hlavne D1 a D2, v CNS okrem nich aj niekoľko ďalších typov - stimulácia D1 v niektorých riečiskách → vazodilatácia (obličky, črevá) - klinicky dôležité je najmä zvýšenie perfúzie obličiek pri rôznych typoch šokov→ bráni kritickej ischémii a neskoršiemu zlyhaniu! - celková periférna cievna rezistencia sa príliš nemení - systolický tlak ↑, kontraktilita srdca ↑↑; ale frekvenciu zvyšuje len mierne - vazodilatácia hlavne po nižších dávkach, pri zvýšení dávok pristupujú aj silnejšie α-účinky a objaví sa vazokonstrikcia - nepreniká cez H-E bariéru, p.o. je neúčinný – treba podávať v infúzii dobutamín – syntetický katecholamín; dominuje ß1-účinok, ostatné ustupujú do pozadia; štruktúra takmer ako dvojitá molekula dopamínu - kardiogénny šok; zlyhanie srdca nereagujúce na glykozidy - diagnostický test funkčnej rezervy srdca u kandidátov na transplantáciu

41. Alfa Beta SympatolytikáRozdelenie NEPRIAME PRIAME uvoľ. mediátoru neselekt. neselekt. • rezerpín • guanethidín • námeľ. alkal. • fentolamín • tolazolín • fenoxybezamín • sotalol • timolol • metipranolol • propranolol • pindolol • bopindolol (prodrug) 1 • prazosín • doxazosín • terazosín • alfuzosín • tamsulosín • urapidil kardioselektívne (1) • atenolol • metoprolol • bisoprolol • betaxolol • acebutolol • celiprolol +2 mimetic.úč. (vazodil.) 2 • yohimbín s  lytickým úč. (vazodil.) • carvedilol • labetalol

42. Sympatolytiká - účinky Priame  pôsobia priamo na adrenergnom receptore – blokáda receptory α: neselektívne (α1+α2): fentolamín, fenoxybenzamín;feochromocytóm selektívne α1: prazosín, doxazosín, terazosín komorbidita hypertenzia + benígna prostatická hyperplázia špecificky proti BPH: tamsulozín receptory β: indikácie: hypertenzia, ICHS, tachyarytmie, glaukóm neselektívne (β1+ β2): propranolol, metipranolol, ... selektívne β1: metoprolol, bisoprolol, atenolol, ... hybridné (+ vazodilatačný účinok): karvedilol, labetalol, nebivolol, celiprolol Nepriame znižujú uvoľňovanie endogénneho NA z nervového zakončenia guanetidín, rezerpín – obsolentné antihypertenzíva

43. Anafylaxia = akútne generalizovanáalergickáreakcia so súčasným postihnutím viacerých orgánových systémov, zvyčajne KVS, resp. GIT - senzibilizujúci antigén, opakovaná expozícia Ag - rozdiel oproti atopii– prejavuje sa obvykle na jednom cieľovom orgáne Ag + IgE→ histamín, leukotriény → bronchokonstrikcia, vazodilatácia - cudzorodé proteíny; často včela, sršeň, had - hormóny, enzýmy, peľ, polysacharidy, dg prípravky, krvné deriváty, lieky (antibiotiká) - nízkomolekulárne látky → haptény → väzba na bielkoviny krvnej plazmy vznik – sekundy až minúty po prieniku alergénu spravidla v parenterálnej forme Anafylaktoidná reakcia = chýba reakcia Ag+Ab - toxicko-idiosynkratické mechanizmy - po prvej aplikácii Ag! - opioidné analgetiká, polymyxín, RTG kontrastné látky

46. Anafylaktický šok = anafylaktická reakcia + ↓ TK +/- bezvedomie - prejav anafylaktickej reakcie na expozíciu špecifickému antigénu šokový stav bronchokonstrikcia akútna respiračná insuficiencia Quinckeho edém, opuch +1 mm kožnej riasy = +1 liter v IST kožné prejavy – urtika, pruritus GIT → nauzea, vracanie, abdominálne kŕče, hnačka Liečba  prerušiť prienik Ag do organizmu • kanylácia žily • zabezpečiť dýchacie cesty • okamžité podanie adrenalínu • i.v.glukokortikoidy – hydrokortizón 200 mg a viac; ev. metylprednizolón 40-80 mg a viac  H1-antihistaminiká (bizulepín – Dithiaden), Calcium gluconicum

48. Adrenalín v liečbe anafylaxie • adrenalín – fyziologický antagonista účinkov chemických mediátorov an. reakcie na hladkých svaloch, cievach,... • ľahšia reakcia – 0,2 – 0,3 mg s.c. alebo bolus 0,1 mg i.v.; opakovať podľa stavu pacienta • opichnúť miesto poštípania  šok – dávka 0,5-1,0 mg i.v., potom opakovať bolusy à 0,1 mg podľa stavu pacienta a reakcie na terapiu • kontinuálna infúzia vo fyz. roztoku rýchlosťou 2-4 µg/min • alternatívne cesty podania: intratracheálne, sublinguálne

49. ak pretrváva bronchospazmus → aminofylín 6 mg/kg (Syntophyllin inj.) • pacient má byť po skončení akútnej anafylaktickej príhody vyšetrený alergológom! • prevencia: pred RTG vyšetrením kontrastnou látkou antihistaminikum a glukokortikoidpodľa kategórie rizikovosti