A gyermekpulmonológia aktualitásai 2000 után

2. A gyermekpulmonológia aktualitásai 2000 után Dr.Gyurkovits Kálmán Mosdósi Tüdő- és Szívkórház Békéscsaba, 2006.november 2.

3. GY.PULM.AKTUALITÁSOK • A specializálódás szükségessége • a TBC-től a CF LTx-ig • önálló subdiscipl. EU 2000 • A tudomány gyors fejlődése • molekuláris biológia • genetika, immunológia • technika függő klinikum • farmakogenomika • Gyógyszerkutatás gyermekeken • újabb lehetőségek • relatív elmaradás • a szabályozás módosítása

4. Gyermekpulmonológia =integráló klinikai szakterület Közegész- ségügy Radiológia Infektológia Klinikai immunológia Gyermek Pulmonológia Gyermekgyógyászat Pulmonológia Intenzív ellátás Kardiológia Bőrgyó- gyászat Bronchológia Fül-orr gégészet Onkológia Klinikai genetika

5. CSECSEMŐ- ÉS GYERMEKGYÓGYÁSZAT BRONCHOLOGIA - LÉGZÉSFIZIOLÓGIA - RTG INFECTOLOGIA - PHTYSIOLOGIA IMMUNOLOGIA - ALLERGOLOGIA ANYAGCSERE BETEGSÉGEK – GENETIKA INTENZIV TERÁPIA - GÉPI LÉLEGEZTETÉS KARDIOLÓGIA - F.O.G. - BŐRGYÓGYÁSZAT KLINIKAI FARMAKOLÓGIA REHABILITÁCIÓ - KÖRNYEZETEGÉSZSÉGÜGY A gyermektüdőgyógyászat alapjai, szakterületei, társszakmákkal és szakágakkal való kapcsolatai

6. SZAKKÉPZÉS - SPECIALIZÁCIÓ • HAZAI ELSŐ SZAKVIZSGA – tbc – 1959 • GYERMEKPULMONOLÓGUS ráépitett szakképesítés • EU HARMONIZÁCIÓ • ÖNÁLLÓ SUBDISCIPLINA 2000-től • REZIDENSI CURRICULUM – 2 év alapképzés + 3 év szakspecifikus gyakorlat

7. Gyermekpulmonológia: rész és egész TBC - ASTHMA - CYSTÁS FIBROSIS

8. Asthma bronchiale A leggyakoribb krónikus betegség gyermekkorban: prevalenciája egyre nő, a súlyossága és a halálos esetek száma gyarapszik, egyre súlyosabb költségeket ró a társadalomra. Cisztás fibrózis A kaukázusi rassz leggyakoribb autosom recesszív betegsége. Széles klinikai spektruma,sokszervi manifesztációja és szövődményei szinte az egész gyermekgyógyászatot átfedik.

9. A klasszikus CF • hátterében a 7 kromoszóma CFTR génjének 2 mutációja áll, • ez a sejtfelszínen folyadék és elektrolit eltéréseket eredményez, • melynek következménye abnormális szekréció és gyulladásra adott válasz, • légúti obstrukcióra és gyulladásra hajlamosít, • a tüdő, a pancreas, a bél, a máj és a vas deferensek súlyos károsodását okozva.

10. Normál I II III IV V Blokkoltkialakulás Csökkent szintézis Nincsszintézis Blokkoltreguláció Módosult átvezetés G542X G551D R117H A455E 394delTT AlternativeSplicing3849+10kbC–>T A CFTR mutációk molekulárisés klinikaikövetkezményei AA deletioDF508 súlyos betegség enyhe, atípusos betegség

11. GENOTÍPUS/FENOTÍPUSKORRELÁCIÓ CF-BAN-Residuális CFTR funkció 100% 50% CFTR funkció % Vas deferens Verejtékmirigy Tüdő Pancreas 0 Funkcionális küszöbök

12. Diagnosztika • A CF diagnosztikus kritériumainak mindenben megfelelő páciensek. • Egészségesek. • Tünetmentes páciensek 2 CF mutációval, de nem klasszikus CF fenotípussal. • Egy, vagy több, a klasszikus CF tünetet mutató páciensek, akik verejték és genetikai tesztje negatív. könnyű diagnózis nehéz diagnózis

14. Az asztmát meghatározó alapfolyamatok az asztma kifejlődésének rizikó faktorai GYULLADÁS simaizom spazmus légúti hyperreaktivitás mucosa oedema légútiobstrukció nyákprodukció remodelling Tünetek az exacerbáció rizikó faktorai

15. Sejt és szöveti folyamatok asztmában Mucus Dendritikussejt IL-4, IL-13 TGFb Th2-sejt Fibroblastok ET-1 IL-3 IL-9 IL-5 IL-4 Eotaxin GM-CSF IgE VEGF IL-3 Idegek Erek Mastocyta Simaizom Eosinophil Basophil Gyulladás Structurálisátépülés Klaus F. Rabe, 2005.

16. Remodeling • A csillószőrös hengerhám destrukciója • Afibroblast proliferáció serkentése • Kollagén épüla bazál membránba • Simaizom hipertrófia • Kehelysejt hiperplázia • Subepitheliálisan és az extracelluláris mátrixbakollagénproteoglikánok, tenascin és fibronektin rakódik. • A FEV1 a terápia ellenére csökken. • A remodeling korrelál a plazma eosinofiliával, de az exacerbációktól eltekintve nem korrelál a bronchiális hiperreaktivitással.

17. Az asztma kezelés céljai • Elérni és fenntartani a teljes kontrollt a tünetek felett. • Kivédeni az exacerbációkat. • Közel normál értékű légzésfunkció fenntartása. • Fenntartani a normál aktivitást és terhelhetőséget. • Elkerülni a gyógykezelés mellékhatásait. • Kivédeni az irreverzibilis légúti obstrukciót. • Elkerülni az asztmás halált.

18. A terápia alapelvei • Az enyhe epizodikus asztmaesetében rövidhatású β2- agonista alkalmazása elegendő. • A többi lépcsőben ICS alkalmazása az elsődleges. • Ha a kezdeti nagyobb dózis után nem csök-kenthető a ICS adagja napi 400 ug budeson-idnak megfelelő dózis alá, akkor elsősorban LTRA-val kell kiegészíteni.Különösen más allergiás manifesztáció esetén!

19. Megelőzhető-e az asztma? Allergének Levegőszennyezés Diéta Gének ADAM 33 PHF11 DPP10 Bélflóra Légúti fertőzés Immunizátió

20. Asztma fenotípusok • Rapidan progrediáló asztma (ULRIK) • „Kinőhető asztma” (PAHHUYSEN,GROL) • LTRA-ra jól reagáló asztma (DRAZEN) • LABA-ra jól reagáló asztma (ULRIK) „Az asztma és atópia genetikai tanulmányozásában a legnagyobb gond a fenotípusok meghatározása.” J.W. Holloway*,#, H. Jongepier}, B. Beghe´*, G.H. Koppelman, S.T. Holgate*, D.S. Postma 2003.

21. Genotípus - Fenotípus • „A genotípus-fenotípus összefüggések feltárásához szükséges adatgyűjtés még hosszú éveket vehet igénybe. • A molekuláris genetikai módszerek objektív eredményeit kell korrelációba hozni a néha nagyon is szubjektív panaszokkal, tünetekkel.” Méhes K., Kosztolányi Gy. 2006.

22. Genotípus - Fenotípus • Talán segít, ha nem az egyszerű gén polimorfizmust, hanem a haplotípust vetjük össze a fenotípussal. • Leginkább a pontosabb klinikai kép genomikai szemléletű vizsgálatától várhatók a terápiában és a prevencióban hasznosítható megállapítások.

23. GYÓGYSZERHATÁS GYERMEKEKEN • Az 1950-60-as évek gyógyszerkatasztrófái • Perinatális időszak, szoptatás • Különböző fejlődési szakaszok • adagolás • farmakokinetika • farmakodinámia • Interakciók • Nem-kívánt gyógyszerhatások • dózisfüggő - pl. érzékenység • nem dózisfüggő - pl. késleltetett hatás GYERMEK: hőem.  lymphadenomegalia  hasi panaszok FELNŐTT: bőrkiütés  hányinger  fejfájás

24. Aktualitások • Felgyorsult tudomány fejlődés • Kibővült lehetőségek • Folyamatos költségnövekedés • Nem-kívánt hatások minimalizálása • EU szabályozások

25. GYERMEKGYÓGYÁSZATI KF NEHÉZSÉGEK E t i k a i T u d o m á n y o s • kiskorúság  korspecifikus fiziológia és patológia • korlátozott cselekvőképesség • (beteg / szülő felvilágosítása)  objektív mérések hiánya • felesleges invazív beavatkozások és nehézségei • placebo alkalmazása  pszichés terhek • genetikai vizsgálatok  változatos prognózis

26. A SZAKMA SZABÁLYAI Gy.gy. KF • risk: benefit  cost: benefit • tolerabilitás  hatásosság • ellenőrzött vizsg.  „off label” felhasználás • gyakran az empíria  evidencia • partnerség  kiszolgáltatottság

27. A SZAKMA SZABÁLYAI Gy.gy. KF • Európa Tanács 2001/20EC irányelve (KF vizsg. egységes etikai vélemény kialakítása) tv. szab. hat.idő: 2003, hatályba lépés: 2004.05.01. • Tv. rend. Eü. Min. 24/2002 (IV.9.) (gyógyszervizsgálati feltételek meghatározása) Eü. Min. 35/2005. (VIII.26.) (vulnerábilis vizsgálati alanyokra vonatkozó szigorúbb feltételek)

28. JOGI SZABÁLYOZÁS • NIH 1998 (USA) – gyógyszervizsgálat kötelező (FDA) • Tv. 2002: Best Pharmaceutical for Children (piaci védettség + 6 hónap) • EU 2005: Gy.gy. KF – kiemelt program • Irodalom: Patrina et al.: Clinical trials in childhood Lancet, 364, 803-11, 2004. Borvendég: Gyógyszereink 54, 120, 2004.

29. Mikor szolgálja a KF vizsgálat a gyermekek érdekeit?(Eü. Min. rend. 35/2005) A kiskorúakon végzett klinikai vizsgálatok elvégzése vulnerábilis populáción is etikus és (a szponzoron kívül) a résztvevő érdekeit szolgálják. Így: • a szóban forgó kutatás nélkülözhetetlen a cselekvőképes személyeken végzett klinikai vizsgálatok révén szerzett adatok validálásához; • a kutatás közvetlen kapcsolatban van azzal a klinikai kórképpel, amelyben a kiskorú/nem cselekvőképes nagykorú szenved; • semmiféle anyagi ösztönzés nem alkalmazható; • a kockázati küszöbértéket, a fájdalom mértékét egyedileg határozzák meg, lehetőség szerint minimalizálják, és folyamatosan figyelemmel kísérik; • a vizsgálati tervet az ETT KFEBgyermekgyógyász / pszichiáter szakorvos véleményének birtokában szakmailag-etikailag támogatja.

30. A fejlődés útja • Törekedni kell arra, hogy több és többfelkészült gyermekgyógyász vegyen résztklinikai vizsgálatokban, és hogy egyes gyermekgyógyászati intézményekben kialakuljon az infrastruktúra, amely a vizsgálatok elvégzésének természetesen feltétele. • (Clinical trials in children. The Lancet 2004; 364, 9436: 803-11)

31. A farmakogenomika ígérete • A farmakogenomika tudománya a genomika, mint biológiai rendszertudomány és a gyógyszerbiológia kölcsönösen megtermékenyítő találkozásának terméke. A genomikai adatbázisokat, nagy teljesítőképességű genomikai technológiákat és bioinformatikai eszközrendszert használó tudomány két fő területe: gyógyszerhatékonyság és mellékhatások genomikai valószínűsítése, személyre szabott gyógyszeres terápia kifejlesztése, új gyógyszertargetek felkutatása genomikai alapon. • (Falus András – 2006.)

32. A jövő szolgálata • Beteg gyermekeink, unokáink és születendő dédunokáink jobb, biztonságosabb gyógyszerekkel való ellátása a jövőben csak széles körű szakmai, társadalmi és természetesen ipari összefogással lesz biztosítható. (Borvendég J.: Gyógyszereink 2004)

33. Gyermekek jövője + vizsgálók védelme = társadalmi érdek A TUDOMÁNY ÉS A KÖZJÓ SZOLGÁLATÁBAN

34. Köszönöm a figyelmet !