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Prevention and Treatment of Major Blood Loss

Prevention and Treatment of Major Blood Loss. N Engl J Med. 2007 May 31;356(22):2301-11 R3 이동현. Surgery is the most common cause of major blood loss

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Prevention and Treatment of Major Blood Loss

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Presentation Transcript

  1. Prevention and Treatmentof Major Blood Loss N Engl J Med. 2007 May 31;356(22):2301-11 R3 이동현

  2. Surgery is the most common cause of major blood loss • Cardiovascular procedures, liver transplantation, hepatic resection, major orthopedic procedures including hip and knee replacement, spine surgery, etc • Hemostatic agents • Antifibrinolytic lysine analogues • Aminocaproic acid and tranexamic acid • Aprotinin ; bovine-derived protease inhibitor • Desmopressin • Recombinant activated factor VII • This review the therapeutic benefits and risk of adverse events of hemostatic agents

  3. Antifibrinolytic agents • Aprotinin • Plasmin에 대한 direct inhibitor로 작용 • CABG에서 수혈 필요량을 최소화시키는 유일한 약제로 FDA의 공인을 받은 약제 • Lysine analoges • Aminocaproic acid, tranexamic acid • 아직 FDA 승인은 받지 못함 • 작용 기전 : plasminogen이 fibrin에 binding 하는 것을 방해하여 fibrinolysis 억제

  4. Antifibrinolytic agents • Primary CABG를 시행 받는 796 명의 환자를 대상으로 한 연구에서 aprotinin 사용으로 • Blood loss 감소(mean 664 ml VS 1168 ml in control) • 혈액제제의 사용율도 적었음(40% VS 58%) • Repeat CABG를 시행 받는 환자에서도 aprotinin 사용시 • 혈액 제제의 사용이 1.6-2 units으로 placebo군(10-12 units)에 비해 적음 • Tranexamic acid나 aminocaproic acid에 대한 연구는 aprotinin에 비해 훨씬 적음 • CPB를 필요로 하는 Cardiac surgery를 시행 받는 210명의 환자를 대상으로 한 연구에서 tranexamic acid 투여 시 • Red-cell transfusion이 69% 감소 • 수혈을 시행받은 비율도 12.5%로 control군(31.1%)에 비해 감소

  5. Antifibrinolytic agents • Meta-analysis and systemic reviews for efficacy • Aprotinin, tranexamic acid : 수혈 필요량 30 % 감소, 수술 건당 1 unit의 혈액제제 save • Not of aminocaproic acid • Aprotinin high-dose VS low-dose regimens : no difference in efficacy • Aprotinin : 대량출혈로 인한 reoperation의 risk 감소. But mortality에는 영향없음. • Tranexamic acid, aminocaproic acid : 대량출혈로 인한 reoperation risk 감소 • Cardiac surgery에 있어서 antifibrinolytic agent는 effective hemostatic agents • 수혈 필요량 감소 • Bleeding으로 인한 reoperation 감소 • 다른 상황에서의 효과에 대해 더 많은 data가 필요

  6. Antifibrinolytic agents • Adverse events • Thrombotic complications(MI, stroke), renal dysfunction, etc • CABG를 시행 받은 4374 명의 환자를 대상으로 한 연구에서 • Aprotinin 사용군의 severe renal failure risk가 두 배 증가, myocardial infarct이나 heart failure의 risk 증가, stroke과 같은 cerebrovascular events 두 배 증가 • 3가지 antifibrinolytic agents 모두 비슷한 정도의 출혈억제 효과 • Aprotinin의 adverse events가 다른 두 약제보다 more frequent

  7. Antifibrinolytic agents • 1991년~2005년 간의 연구에 대한 review • Aprotinin 투여한 환자의 9 % 에서 renal failure, 12.9 % (VS 8.4 % in control)에서 renal dysfunction 발생 • Mangano 등은 systemic review를 통해 aminocaproic acid, tranexamic acid가 aprotinin보다 안전하다고 보고 • But, 연구 규모가 너무 작고 review된 연구의 편수도 적음 • 현재 Canada에서 high risk cardiac surgery를 시행 받는 2970명을 대상으로 antifibrinolytic agent에 대한 study가 진행 중 • Aprotinin이 다른 aminocaproic acid나 tranexamic acid에 비해 출혈 억제 효과가 더 뛰어난지 확인 • Mortality와 adverse events (cardiovascular dis., renal failure 등) 확인

  8. Antifibrinolytic agents • 현재까지의 연구 결과 • Aprotinin • Cardiac surgery를 시행 받는 환자에서perioperative and early postoperative blood loss, transfusion requirement 감소 • Mortality에 대한 영향은 불확실 • 안전성도 불확실하나 Canadian trial의 결과가 나올 때까지는 hemostatic agent로 choice • Lysine analogues • Aprotinin만큼 efficacy에 대한 evidence 부족 • High-risk cardiac surgery에 second choice

  9. Antifibrinolytic agents • FDA warning • Aprotinin 투여 시 renal, cardiac, brain toxic effect에 대한 monitoring이 중요 • Aprotinin은 어떠한 risk보다도 blood loss를 줄이는 것이 임상적으로 더 중요하다고 판단되는 경우에만 사용

  10. Recombinant activated factor VII(rFVIIa) • 작용기전 • Tissue injury가 발생한 곳에서 tissue factor와 결합해 vascular-wall disruption • Thrombin을 형성해 platelet을 activation시키고 fibrinogen을 fibrin으로 전환시킴 • Fibrinolysis를 억제하여 clot formation을 안정화 • 처음에는 factor VIII이나 IX에 대한 antibody를 가진 hemophilia 환자에게 사용됨 • 현재는 수술이나 외상 등에 의한 대량수혈 시에 사용되고 있음 • Transabdominal prostatectomy를 시행받는 36명의 환자를 대상으로 한 연구에서 수술 전 rFVIIa 사용시 • blood loss가 의미있게 감소(50%) • 수혈이 필요없어짐 (placebo 군에서는 60%에서 수혈 시행)

  11. Recombinant activated factor VII(rFVIIa) • Noncoronary cardiac surgery를 시행받는 20명의 환자를 대상으로 한 연구에서 CPB weaning후 rFVIIa를 90 ug/kg 투여했을 때 • 수혈필요량이 의미있게 감소 • Cardiac surgery후 대량출혈이 발생한 51명의 환자에서 rFVIIa투혀 후 • blood loss와 수혈 필요량이 모두 의미있게 감소 • 그러나 acute renal dysfunction은 2.4배 증가 • Severe blunt trauma 환자 143명을 대상으로 한 연구에서 rFVIIa의 투여시 • 수혈 필요량이 의미있게 적었고(평균 2.6 units) • 대량수혈(20unit 이상)이 필요한 경우도 적었음(14% VS 33%) • Penetrating trauma 환자 134명을 대상으로 한 연구에서는 의미있는 효과를 보지 못함

  12. Recombinant activated factor VII(rFVIIa) • 821명의 ICH 환자를 대상으로 한 연구에서 rFVIIa 사용시 • Hematoma의 size를 의미있게 감소시킴 • But, mortality나 90일째의 severe disability에는 no effect • Thrombotic complication • ICH나 thrombosis의 risk가 높은 환자에서 rFVIIa사용시 placebo군에 비해 thromboembolic event 가 더 많이 발생(7% VS 2%) • Thrombotic disease의 history가 있는 환자에서는 사용금지

  13. Recombinant activated factor VII(rFVIIa) • Acute hemorrhage시 다른 치료에 반응하지 않을 때 treatment option으로 효과적 • But, 상당히 고가의 약제이기 때문에 cost-effectiveness에 대한 연구가 필요 • DNA technology에 의해 molecule을 변화시켜 rFVIIa의 potency와 efficacy를 향상시키려는 연구가 진행중임

  14. Desmopressin • 원래 유전적 혈액 응고 장애의 치료를 위해 개발됨 • 작용기전 • Endothelial cell에서 다량의 von Willebrand factor multimer를 분비시켜 von Willebrand factor와 factor VIII의 혈중농도 증가 • Primary hemostasis 촉진 • Hemophilia A와 von Willebrand disease환자의 출혈에 예방 및 치료 효과 • 1986년 Salzman 등은 complex cardiac surgery에서 blood loss와 transfusion requirements를 30%가량 감소시킨다고 보고 • 그러나 이후 1295명의 cardiac surgery를 시행받은 환자에 대한 18개의 연구에서 perioperative blood loss에 대한 영향이 매우 적은 것으로 나타남

  15. Desmopressin • Hemophilia A와 von Willebrand disease 이외에는 효과가 없음 • m/c adverse effect : facial flushing, transient hyponatremia -> usually mild • Atherosclerosis 환자뿐 아니라 bleeding disorder가 있는 환자에서도 Arterial thrombotic events가 보고됨

  16. Hemostatic agents for topical use • “fibrin sealants” • composed of human fibrinogen, human or bovine thrombin, human factor XIII, bovine aprotinin • Cardiovascular and thoracic surgery, liver and spleen laceration, bleeding at cannulation sites and suture lines 등에 효과가 있다는 보고 • Efficacy와 safety에 관한 적절한 임상연구가 필요

  17. Conclusions • Aprotinin, lysine analogues, and rFVIIa : potent hemostatic agents • Desmopression : less efficacious • Aprotinin and lysine analoges : 대량출혈의 예방에 효과적이나 치료효과는 현재까지 입증되지 못함 • rFVIIa : 대량출혈의 예방뿐 아니라 치료에도 효과적 • Choice of hemostatic agents : efficacy, safety, cost 등을 고려해 전적으로 의사의 판단으로 선택 • 모든 약제가 hemostasis를 조장하며 thrombosis의 risk가 있음 • 특히 atherosclerosis가 있거나 thrombosis의 risk factor를 가진 환자에서 더 risk가 높음

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