Hemofilia: aspectos gerais

1. Hemofilia: aspectos gerais Margareth Castro Ozelo Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Correa” Hemocentro UNICAMP

2. Hemostasia Primária Proteínas da coagulação Anticoagulação Fibrinólise Hemostasia • Conceito: • Processo através do qual o sangue é mantido no estado fluido na circulação, evitando sua perda na ocorrência de lesão vascular. Hemorragia Trombose

3. Superfície PL PL PL Va Va PL FVIIIa/FIXa Coagulação XII HMWK Pré-calicreína Superfície FT + VII Ca FT-VII FT-VIIa Ca/PL XIa XI Ca X IXa IX Ca/PL VIIIa Ca/PL VIII Xa X V Va Ca/PL XIII Trombina Protrombina XIIIa Ca Fibrina estável Fibrina Fibrinogênio plaqueta

4. Hemofilia • Hemofilia A: • def. fator VIII (70 - 85%) • 1: 5.000 nascimentos masculinos • Hemofilia B: • def. fator IX (15 - 30%) • 1: 30.000 nascimentos masculinos gene fator VIII e fator IX - cromossomo X 30% casos mutações “de novo”

5. Família não afetada XX XX XY XY Hemofilia: herança XX XY

6. Hemofilia: herança XXH XY mãe portadora XHY XXH XY XX

7. XY XY XXH XXH Hemofilia: herança XX XHY Pai hemofílico

8. ? XXH Hemofilia: herança XY XX Mutação “de novo” XY XX XHY XX

9. Gene do FVIII • localização: braço longo do cromossomo X (Xq28) • 186kb, 26 éxons, (RNAm 9 kb) • proteína:2351 amino ácidos (domínios: A1, A2, A3, B, C1 e C2)

10. Gene do FVIII • Heterodímeros do FVIII (cadeia pesada e cadeia leve). • sítios de clivagem pela proteína C ativada (PCA), FXa, FIXa e FIIa (setas). • sítio ligação ao FvW: resíduos 1670-1684 • sítio de ligação aos fosfolipídeos: resíduos 2303-2332.

11. Mutações no gene FVIII Hemofilia A:mutações no gene do FVIII que resultam na deficiência ou alteração funcional do FVIII. • > 940 mutações são descritas (HAMSTeRS) http://hadb.org.uk/ • mutações de ponto, deleções e inserções • inversão: • íntron 22 (40-50% dos casos de HA grave) • íntron 1 (1-5% dos casos de HA grave)

12. 1 2 3 4 5 6 7 8 5’ 3’ 0 5 10 15 20 25 30 35 RNAm 2.8 kb Sig Pro Gla EGF-1 EGF-2 AP Tripsina-like Gene do FIX • localização: braço longo do cromossomo X (Xq27) • 33.5 Kb, 8 éxons (RNAm 2.8 kb) • proteína: 415 amino ácidos • FIX: dependente da -carboxilação da vitamina K

13. Mutações no gene FIX Hemofilia B:mutações no gene do FIX que resultam na deficiência ou alteração funcional do FIX. • > 960 mutações descritas Hemophilia B Mutation Database (2004 versão 13) http://www.kcl.ac.uk/ip/petergreen/haemBdatabase.html • mutações de ponto envolvendo troca de CG para TG ou CA • mutação na região promotora: • hemofilia B Leyden (fenótipo melhora após a adolescência).

14. HemofiliaClassificação Quadro clínico x atividade FVIII:C ou FIX:C Classificação Fator:C Características clínicas Incidência HA HB Grave  1 % sangramentos espontâneos desde infância hemartroses espontâneas frequentes 70 % 50 % Moderada 1-5% hemorragia secundária pequenos traumas hemartrose espontânea pouco frequentes 15 % 30 % Leve 5-40% hemorragia secundária a traumas e cirurgias hemartrose espontânea incomum 15 % 20 %

15. DiagnósticoHistória Clínica Manifestações clínicas • Tendência hemorrágica após pequenos traumas • Hemorragias • hemartroses, hematomas, hemorragias intracavitárias e outros tecidos • hemorragia SNC: óbito 1-2% pacientes / ano • Recorrência de hemorragias • Tecidos comprometidos por sangramentos prévios (articulações)

16. ? XX XX XY XX XY Mutação “de novo” Mãe portadora XY XX XY XX XY XX XX XY DiagnósticoAntecedentes familiares • Herança recessiva ligado ao X • 30% dos casos: mutações de novo

17. DiagnósticoExames laboratoriais

18. FT + VII XII HMWK Pré-calicreína Superfície Ca FT-VII via extrínseca TPAP (RNI) FT-VIIa Ca/PL XIa XI Ca IXa IX Ca/PL VIIIa via intrínseca TTPa (R) Ca/PL VIII Xa X V Va Ca/PL XIII Trombina Protrombina XIIIa Ca Fibrina estável via final comum TT Fibrina Fibrinogênio Coagulação

19. História Clínica • Períodoneonatal • Sangramento: 10-50% pacientes • Hemorragia intra-craniana (HIC): 1- 4% • Lesões iatrogênicas frequentes • Após 1 ano • Sangramento de partes moles (marcha) • Hemartroses e hematomas musculares ( atividade física) • Adultos • Hemartroses e hematomas • Hemofílicos leve e moderado: diagnóstico pode ser tardio

20. Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos joelho cotovelo tornozelo quadril ombro punho 80% articulares 90% sistema músculo-esquelético 20% musculares 10% outras regiões

21. Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos Complicações Agudas (1) • Episódios hemorrágicos • Hemartroses em joelho, cotovelo, tornozelo: • > 80% dos sangramentos

22. Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos Complicações Agudas (2) • Outros sangramentos • Muscular (hematomas), riscos: • M.psoas – compressão raiz nervosa • Síndrome compartimental • Infecção

23. Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos Complicações Agudas (3) • Outros sangramentos • Retroperitôneo • Hemorragias maciças • TGI • Risco de choque hipovolêmico • Pode estar associado à hipertensão portal • Orofaringe • Cervical: compressão de vias aéreas superiores

24. Outros sangramentos Hematúria Descartar litíase Evitar obstrução: hidratar vigorosamente Importância do repouso Comum de recorrência Reposição de fator apenas após hidratação vigorosa (48-72hs) e quando não houver hematúria macroscópica. Manter hidratação após reposição do fator Nunca usar antifibinolítico com presença de hematúria Complicações Agudas (4) Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos

25. Complicações AgudasEpisódios Hemorrágicos Complicações Agudas (4) • Outros sangramentos • SNC • ~ 60% relacionado a trauma e ~ 30% espontâneo • Mortalidade de 10-20%; sequelas em > 50% Stieltjes et al, 2005; Antunes et al, 2003 • Associado à procedimentos • Profilaxia adequada

26. Complicações CrônicasArtropatia hemofílica crônica • Artropatia hemofílica crônica • Hemartroses repetidas • Hipertrofia da sinóvia • Lesão da cartilagem • Lesão óssea

27. Complicações CrônicasArtropatia hemofílica crônica Hemartrose neutrófilos e macrófagos Neoformação vascular Deposição de hemossiderina Hipertrofia e Hiperplasia sinovial alteração sinovial e detruição da cartilagem articular Artropatia crônica

28. Complicações CrônicasArtropatia hemofílica crônica • HB grave • Aos 10 anos • Abandonou o tratamento • Recusa uso fator • (“medo de agulha”) • Aos 15 anos

29. Quadro atual • (15 anos)

30. Complicações CrônicasInfecções • Infecções transmitidas por derivados do sangue • HIV • Hepatite C • não há vacina, tratamento disponível • Hepatite B: vacinar! • Outros: • Hepatite A (vacinar), • Parvovírus B19, • doenças emergentes: • Creutzfeldt-Jakob (doença da vaca louca)

31. Complicações CrônicasInibidores • Inibidores • Aloanticorpos neutralizadores da atividade coagulante dos fatores da coagulação • anti-FVIII ou anti-FIX • ~ 30% HA grave • 3-5% HB grave • Aparece após tratamento de reposição com concentrado de fator Inibidores não aumentam o risco de sangramento, mas o controle da hemostasia é mais difícil.

32. Impacto dos inibidores • Falha dos tratamentos habituais • Dificuldade do controle da hemostasia • Aumento da morbidade / mortalidade • Dificuldade na realização de cirurgias eletivas • Problemas específicos relacionados aos inibidores FIX(reações anafilactóide)

33. Inibidores: Classificação • Título: • Alto > 5 UB/mL • Baixo ≤ 5 UB/mL • Resposta: • Alto respondedor > 5 UB/mL • Baixo respondedor≤ 5 UB/mL independente da re-exposição • Transitórios • 1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal

34. Tipos de inibidores em hemofilia Alto respondedores BU BU 100 100 5 5 Time Time Baixo respondedor BU BU 100 Transitórios 100 5 5 Time Time = infusão

35. Hemofilia: acompanhamento • . Equipe multiprofissional: • hematologista, pediatra • enfermeira • ortopedista, fisioterapeuta • psicóloga, assistente social • dentista • infectologista, geneticista • laboratório

36. Hemofilia: acompanhamento • Programa educacional (pacientes / familiares) • defeito hemostático • sinais e sintomas de hemorragia inicial • terapia • cuidados especiais • atividade física