Cas clinique Drôle de DIABETE !!

Cas clinique Drôle de DIABETE !! Pr TinsaFaten Service de médecine infantile B Hôpital d’enfants Béchir Hamza de Tunis

Mohamed âgé de 4 ans admis pour diabète • HDM: SPUPD une semaine avant l’admission • ATCDS: • Mariage consanguin 1er degré • Accouchement sans incidents, Apgar: 9 • Convulsion à l’âge de 8mois • DPM: marche normale, ne parle pas, surdité suivi en ORL enfant turbulent et agité • Deux sœurs décédées à l’âge de 2 et 3 ans: une dans un tableau de diabète et splénomégalie et une anémie et splénomégalie

L’examen: • Apyrétique, eutrophique • Conjonctives pâles • Enfant agité, nystagmus • Poids: 17kg, taille: 97cm • Souffle systolique au foyer mitral • FC: 100/mn , TA: 100/70 mmhg • Hépato-splénomégalie • Labstix: densité1020, A +, G +++ • Glycémie: 18mmol/l • Ionogramme sanguin: correct

Cétose diabètique • Mis sous insuline 1u/kg/j

NFS : Hb: 6.9 g/dl, VGM 64.8 fl, TCMH 20 pg, GB of 2700/mm3 (15.8% neutrophiles, 77% lymphocytes, 7.1% monocytes) plaquettes: 169 000/mm3, réticulocyte: 0.5%. • Fer sérique: 7µg/l (bas) • Électrophorèse de l’hémoglobine normale • Transaminases normales • Echographie abdominale HPSM • RX thorax: cardiomégalie

Plusieurs problèmes chez un seul malade • Diabète type 1?? • Atteinte hématologique: Hépato-splénomégalie, anémie, leuco-neutropénie • Souffle cardiaque et cardiomégalie…anémie ?? • ATCDS de convulsion, ne parle pas, n’entend pas • ATCDS de décès en bas âge • Est-ce qu’on peut être unicyste ?? si pas de réponse essayons de décortiquer

Diabète …Type I ? • Anticorps anti-insuline : négatifs • Anticorps anti GAD: négatifs • ce n’est pas un diabète de type 1 auto-immun

Diabète avec atteinte multi-systémique • Quel le point commun entre les cellules et les organes non liée « légitimement »??

Diabète mitochondrial et cytopathies • Transmission Maternelle ++ mutation de l’ADNm • Le génotype se définit: • D'une part par la présence de la mutation • D'autre part par le pourcentage de molécules mutées dans un tissu ainsi, une même cellule peut contenir à la fois des molécules normales et des molécules mutées: l'hétéroplasmie. • Ce pourcentage varie d'un tissu à l'autre et au cours du temps +++ • l'hétéroplasmie est à la base de l'hétérogénéité clinique et une même mutation peut être responsable de plusieurs tableaux cliniques

Diabète mitochondrial • Mutation ponctuelle en position 3243 remplaçant une adénine par une guanine au niveau de l'ARN de transfert de la leucine +++ • Syndrome MIDD (Maternally inherited diabetes and deafness) ou MELAS (Myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes) Syndrome MIDD • Surdité +++ • Rétinitemaculaire • Myopathie rare paucisymptomatique • Cardiomyopathiedilatéeouhypertrophique++, tr conduction • Atteinteneurologiquetrès rare MIDD mais plus MELAS (AVC ischémique, calcification des noyaux, hémiparésie..) • Atteinterénale … • Atteinteendocrinienne: hypoparathyroidie…

Examen ophtalmo: nystagmus, rétinite pigmentaire • BER: surdité • Echographie cardiaque: insuffisance mitrale garde II, Insuffisance tricuspidienne , OG modérément dilatée, HTAP 45mmhg • ECG: rythme régulier, QRS fin, pas d’onde p • IRM cérébrale: lésion ischémique pariétale droite • Bilan de thrombose: négatif • EMG/VCN: normal, CPK LDH: normaux • Pas d’insuffisance rénale; pas de tubulopathie

Lactate/ pyruvate Avant repas L/P 29 Après repas lactate L/P 66 > 30  MELAS ???? • La mutation de l’ADNm en position 3243 remplaçant une adénine par une guanine au niveau de l'ARN de transfert de la leucine associée au MIDDet MELAS n’a pas été retrouvée !!!

Frottis sanguin; aniso- poikylocytose, microcytose et macrocytose • Myélogramme anémie mégaloblastique avec sidéroblastes en anneaux type III 30%, type II 48% à la coloration perls

Au Total • Diabète non liée au MIDD ou MELAS • Atteinte multisystémique : • Anémie mégaloblastique, neutropénie et HPSM • Surdité • Rétinite pigmentaire • Retard mental • Cardiomyopathie avec absence d’onde p

Anémie thiamine sensible • Mis sous thiamine 250mg/j • Régénération au bout de deux semaines, disparition de la leuco-neutropénie et correction de l’Hb • Disparition de l’hépatomégalie et de la splénomégalie • Arrêt de l’insuline au bout de 1 mois de traitement • A chaque arrêt du traitement les besoins en insuline augmente  insuline • Normalisation des taux de lactates

Biologie moléculaire :Mutation au niveau du gène transporteur de thiamine identifiée jamais décrite dans la littérature à l’état homozygote chez l’enfant hétérozygote chez les parents • Dg anémie thiamine sensible mais trop d’atteintes

Anémie thiamine sensible: AR • Mutation gènetransporteur de thiamine SLC19A2 (TRMA; OMIM 249270) localisésur le chr1q23.3 • Au niveau de la cellule la thiamine esttransformée en saforme active thiamine pyrophosphate coenzyme nécessaire à l’activité de 4 enzymes : transcétetolase de la voie des pentoses phosphates, et trois enzymes impliquéesdans la décarboxylationoxydative(pyruvatedéshydrogènase, cétoglutaratedéshydrogènase et déshydrogènase des acides à chaineramifiée). • un concentration faible de thiamine conduirait à l’apoptose

Manifestations cliniques • Manifestations hématologiques: Anémie macrocytaire mégaloblastique++ • Thrombopénie rapportée mais la leucopénie est très rare de même que la pancytopénie : état de myélodysplasie thiamine sensible • Variabilité d’expression II besoins différents en thiamine des progéniteurshématopoétiques • L’association anémie mégaloblastique et sidéroblastes en anneaux est caractéristique de l’anémie thiamine sensible • Rôle que joue la thiamine dans la lignée hématologique • Particularité anémie hypochrome microcytaire et non macrocytaire due a une carence en fer associée

Hépatomégalie et la splénomégalie sont inhabituelles • Ses deux sœurs avaient aussi une splénomégalie Variabilité de l’expression de cette maladie • Diabète généralement de découverte fortuite exceptionnellement acidocétose • Diabète généralement non de type 1 AAI Anti GAD - • Diabète Insulino-nécessitant • Réponse au traitement par la thiamine variable • Anomalies du rythme absence d’onde p +++ • IM jamais décrite dans la littérature • Atrophie optique et dystrophie rétinienne rarement rapportées • Nystagmus jamais rapporté

AVC ischémique manif non habituelle se voit en cas de cytopathie mitochondriale MELAS +++ • Hyperlactacidémie L/P>30 • Exceptionnellement rapporté chez une fille qui avait en plus un déficit de la chaine respiratoire complexe I sans mutation retrouvée et sans anomalie ultrastructurale du muscle squelettique  rôle de la thiamine dans le fonctionnement de la chaine respiratoire et explique les différentes manifestations non rapportées dans cette pathologie mais plus fréquente avec les cytopathies mitochondriales

Conclusion • Diabète type I le plus fréquent mais Pensez • Au diabète mitochondrial chaque fois qu’il ya plusieurs organes touchés • À l’anémie thiamine sensible si anémie + Diabète + surdité

Cas clinique Drôle de DIABETE !!