Prématurité Prévention, prise en charge d’une menace d’accouchement prématuré

1. PrématuritéPrévention, prise en charge d’une menace d’accouchement prématuré F Goffinet Maternité Port-Royal Cours DES Gynécologie Obstétrique 3ème et 4ème semestres Pôle Obstétrique. Module Pathologies Gravidiques

2. Estimation de la survie sans IMC à 2 ansEnquête dans le Nord Pas-de-Calais(Thévenot et al, 2001)

4. Survival rates : comparison 1997-2011 * p-value < 0.05

5. Complications à court terme de la prématurité °COMPLICATIONS RESPIRATOIRES: -DYSPLASIE BRONCHOPULMONAIRE °COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES: -HÉMORRAGIES INTRAVENTRICULAIRES -LEUCOMALACIES PÉRIVENTRICULAIRES °COMPLICATIONS DIGESTIVES: -ENTÉROPATHIE ULCÉRONÉCROSANTE

6. Survival in 2011 : comparison 1997 - 2011 * p-value < 0.05 (1) Severecerebralabnormalities, NEC, MV or oxygenat 36 weeks, ROP ≥ 3

7. England 2006, EPICure, Costeloe et al 2012 Australia 2005, Doyle et al, 2009 USA – 2003-2007, Stoll et al, 2010 Sweden 2004-07, EXPRESS study group, 2009 Japan 2005, Itabashi et al, 2009 France 2011, EPIPAGE 2

8. Conséquences de la connaissance de ces résultats par l ’équipe obstétricale • Informer et conseiller les parents • Sous-estimation nette de la part des obstétriciens et des sages-femmes (Stevens 1994, Goldenberg 1982, Lee 1991) • Étude prospective sur la volonté ou non de faire une césarienne en cas d ’indication d ’extraction • Population de 713 enfants de moins de 1000 grs : À partir de 26 SA ou 800 grs : Survie intacte = 59 % vs 28 % (Bottoms 1997)

9. EPIcure (Wood NS et al.N Engl J Med 2000) • Etude nationale, Royaume Uni + Irlande 1995 • 20-25 semaines • n = 4004, dont 1185 naissances vivantes • N=811 transférés en néonatologie; Suivi à 2 ans

10. Définitions et fréquence Enquête nationale périnatale • Prématurité = Naissance < 37 SA • Taux faible en France par rapport aux USA, UK, pays du sud de l’Europe • Plus élevé qu’en Scandinavie • 3 populations à risque variable • modérée : 33 à 36 + 6 : 6 % • Grande Prématurité : 28 à 32 SA : 1 % • Extrême prématurité. : 22- 27 SA: 0,5 %

11. Lutte contre prématurité = objectif prioritaire de santé publique en France • Action de prévention (1er plan périnatalité 1971) • Renforcer la surveillance des grossesses • Dépistage des femmes à risques Même si 50 % des patientes qui accouchent prématurément n’ont pas de FdR

12. Les causes de la prématurité Distinguer : • Prématurité médicalement induite • Prématurité « spontanée » • Mise en travail spontané membranes intactes • Rupture prématurée des membranes

13. Prématurité médicalement induiteun tiers de la prématurité (45 % avant 33 SA) Quand le bénéfice fœtal ou maternel attendu semble supérieur aux risques de la prématurité induite • Pathologie fœtale : RCIU sévère, mal toléré (anomalie dopplers et/ou du RCF…) • Pathologie maternelle obstétricale : Eclampsie, pré-éclampsie sévère • Pathologie maternelle non obstétricale : Néoplasie nécessitant une chimiothérapie, HTAP

14. Prématurité spontanée • Liée à l’œuf = • grossesses multiples, • anomalies placentaires (placenta praevia) • Hydramnios • hypotrophie fœtale ! • Liée à l’utérus = • malformations utérines • Pas toutes ! • DES syndrome ? • Béance cervico-isthmique : définitions • Fibromes ?

15. Prématurité spontanée • Liée à l’état maternel : • Fièvre maternelle, infection urinaire haute ou basse • Vaginite ? • Anémie par carence martiale ? • Antécédents +++ • Facteurs de risque : niveau socio-économique (conditions de vie +++)

16. PlanDonnées scientifiques sur : • Marqueurs du risque d’accouchement prématuré • En population générale • En population à risque élevé symptomatique ou non • Bénéfices et inconvénients de l’utilisation de la progestérone • Intérêt de la tocolyse : effets sur la santé périnatale, traitement d’entretien, molécules disponibles et leur mode d’action • Corticoïdes : intérêts, cures répétées • Particularités en cas de Rupture prématurée des membranes avant terme

17. Comment réduire le taux d'accouchement prématuré spontané et ses conséquences périnatales ? • en population générale • identification correcte des femmes à risque élevé • en population à risque élevé (MAP) • diagnostic précoce • évaluation de la sévérité • reconnaissance de l'étiologie • intervention efficace suivant le dépistage ou le diagnostic • Au niveau des mères et des enfants

18. interventions possibles • intervention "symptomatique" : efficace si appliquée aux femmes à risque élevé d'APS • surveillance prénatale, modification du mode de vie, progestérone • tocolyse, corticoïdes, transfert in utero • intervention étiologique • cerclage • antibiotiques

19. marqueurs classiques de l'APS • facteurs de risque • facteurs socio-économiques, mode de vie • antécédents • grossesse multiple, ... • signes pendant la grossesse • modifications cervicales (toucher vaginal) • métrorragies, contractions utérines • ... • scores de risque

20. Classical primary predictors: socio-economic, psycho-social, lifestyle, individual factors association possible with SPB intervention • Mother’race ++ no • young mother (< 15-19 years) + ? • Not married + no • Stress, depression, life events ++ yes • domestic violence ++ yes • Low socio-economic status ++ ? • hard work ++ yes • No or inadequate prenatal care ++ yes • Smoking, Cocaine ++ yes • Low maternal weight before pregnancy + ? • small stature + no • Weight gain during pregnancy, Alcohol, caffeine - -

21. Classical primary predictors : gynaecological and obstetrical past history association possible with SPB intervention • Previous preterm delivery +++ yes or second-trimester loss • Previous cone biopsy +- ? • Mullerian abnormality + no • Parity - - • Short interval between the two last pregnancies - ? • Family history (genetic factors) + no

22. Classical primary predictors : warning signs during the prenatal surveillance association possible with SPB intervention • IVF + yes • Multiple pregnancy +++ yes • placenta praevia ++ ? • Bleeding ++ no • Cervico-vaginal infections + yes • Uterine contractions + yes • Cervical modifications ++ yes • Risk scores ++ yes

23. pourquoi l'utilisation de ces marqueurs est-elle peu efficace ? • nombreux faux-positifs et faux-négatifs et Odds Ratio souvent entre 1 et 2(Berkowitz, Epid reviews 1993; Mercer, Am J OG 1996; Goldenberg, N Engl J Med 1998) • Identification d’un sous-groupe à risque modéré • diagnostic tardif du travail prématuré (Alexander, Birth 1991; Berkowitz, Epid reviews 1993) • pas d'information sur les mécanismes • pas de prise en charge étiologique

24. Pourquoi l’utilisation de ces marqueurs semblent non efficace ? • Interprétation des résultats difficile dans la littérature • Prématurité spontanée et induite souvent regroupées • La valeur prédictive faible entraîne une intervention inutile pour beaucoup de femmes • Pas d’effet de la prise en charge prénatale habituelle sur les groupes à très haut risque • La politique de prévention n’est pas toujours appliquée rigoureusement aux femmes qui devraient en bénéficier • Pas d’essai randomisé avec un groupe sans surveillance prénatale de base …

25. Preterm birth related to working conditions amongst in two subgroups of countries in the EUROPOP study(17 European countries)(Saurel-Cubizolles et al, J Epidemiol Community Health, 2004) Femmes travaillant plus Position debout de 42 heures par semaine > 6 heures/jour adjusted OR adjusted OR Pays avec 1.12 [0.8-1.5] 1.06 [0.8-1.3] arrêt de travail fréquent Pays avec arrêt de travail rare 1.40 [1.0-1.9] 1.38 [1.1-1.7] Population : femmes travaillant au dela du 3ème mois de grossesse

26. Il y a des arguments pour continuer à utiliser ces marqueurs classiques • Base de la Surveillance prénatale • Nombreuses données en faveur d’un effet bénéfique pour certains sous-groupes : • Groupe à risque modéré identifiés avec les marqueurs classiques (Bouyer et al, March of Dimes Births defects Foundation, NY 1989) • Femmes en situation de précarité (Zimmer-Gembeck et al, Soc Sci Med 1996; Ickovics et al, Obstet Gynecol 2003; Herbst et al, Am J Obstet Gynecol 2003) • Grossesses gémellaires (Vergani et al, J Reprod Med 1991; Vintzileos et al, Am J Obstet Gynecol 2003; Luke et al, Am J Obstet Gynecol 2003) • La surveillance prénatale a probablement permis une réduction du taux d’accouchement prématuré spontané et de ses conséquences dans les pays développés

27. Nouveaux marqueurs • marqueurs symptomatiques • mesure échographique du col • marqueurs biochimiques : • fibronectine fœtale • CRH plasmatique • estriol salivaire • marqueurs étiologiques • mesure échographique du col (cerclage) • vaginose bactérienne, cytokines(antibiotiques)

28. conditions pour introduire ces nouveaux marqueurs en pratique clinique • évaluation de leur valeur prédictive selon la population d'étude • simple, reproductible, non invasif et de faible coût • valeur prédictive plus élevée que celle des marqueurs classiques en pratique clinique • réduction • prématurité et ses conséquences • hospitalisations et tt invasifs inutiles

29. Fibronectine fœtale • Glycoprotéine extracellulaire • Synthétisée dans la matrice des membranes (decidua et fœtales) • Adhésion de l’œuf • Absence physiologique entre 22 et 37 SA dans les sécrétions vaginales • Immunoassay (FDC-6) : 50 ng/ml (autres épitotes en évaluation) • Libération en cas de MAP (Lockwood, N Engl J Med 1991) • Séparation entre chorion et decidua • Inflammation amnio-choriale (Goldenberg, OG 1996)

30. Méta-analyse sur la valeur diagnostique de la fFN (Leitich, Am J OG 1999) sensibilité spécificité 95 % CI 95 % CI Population à bas risque 49 (8-90) 90 (83-97) (9 études) Population à risque élevé 69 (20-100) 74 (46-100) (4 études) MAP 85 (73-96) 68 (28-100) (15 études)

31. Risque d’APS < 35 SA. fFN et score de Bishop(maternité Port-Royal 2000) OR 95 % IC Population totale membranes intactes (n=311) fFN + 2.8 (1.6 – 4.8) Score de Bishop > 3 2.3 (1.3 – 4.1) Population après exclusion des TV inquiétants (n=246) fFN + 1.8 (0.9 – 3.8) Score de Bishop > 3 1.4 (0.7 – 2.7)

32. Indications de la fibronectine foetale • En cas de MAP : comparaison avec la clinique • Peu d’études mais la majorité en faveur de la fFN (Bartnicki, Am J OG 1996; Peaceman, Am J OG 1997) • D’autres non(Coleman, Am J OG 1998; Crane, OG 1999) • Place exacte encore à définir • En population générale • Prédiction de l’APS très prématuré très intéressant (Prediction Preterm study, 1998-2005) • Mais pas de données en faveur de son utilisation systématique

33. Échographie du col utérinTechnique de mesure • Voie abdominale abandonnée • Nombreux cas ininterprétables (présentation basse, paroi épaisse) • Réplétion variable de la vessie • Mesures > de 5-6 mm par rapport à la voie vaginale • Voie transpérinéale • Technique moins réalisable (85-95 vs 100 %) • Concordance avec la voie vaginale médiocre • mesure supérieure de 5 mm avec la voie vaginale dans 52 % des cas (Carr, OG, 2000) • 13 de mesures différentes de plus de 20 % chez 102 femmes (Owen, Am JOG, 1999)

34. Échographie du col utérin. Technique par voie vaginale standardisée et recommandée (NP3) • Sonde de 5 à 7 MHz • Vessie vide • Repérage des critères • Relâchement de la pression • Deux mesures : prendre la plus faible • Pas de conséquences infectieuses en cas de RPM (Carlan, OG, 1997)(NP3) • 3 D : préliminaire (Volume de la protrusion)

35. Aspect normal d ’un col à l ’échographie transvaginale

36. Aspect anormal d ’un col à l ’échographie transvaginale

37. Col normal

38. Protrusion en V

39. Protrusion importante de la PDE

40. Reproductibilité toucher vaginal / échographie • Échographie plus précise • Col mi-long : lg à l ’échographie de 6 à 34 mm • 40 % des orifices internes dilatés en échographie sont repérés par le TV • Variabilité intra et inter-observateur de l ’échographie < 10 % (Gomez, Am JOG, 1994) • Étude prospective sur 43 femmes (Goldberg, Am JOG, 1997) • Concordance à 1 mm près : 74 % pour écho vs 35 % pour TV • Concordance bien meilleure à ± 4 et 10 mm

41. Mesures normales et anormales • Pas de seuil magique ! • « continuum » • Privilégier sensibilité ou spécificité ? • Seuils les plus discriminants pour la longueur du col = entre 20 et 30 mm (courbes ROC) • Autres critères moins étudiés • Orifice interne : 3 à 6 mm • Protrusion : 3 à 5 mn • Changements dynamiques de l ’orifice interne

42. Valeur diagnostique de l ’échographie du col et du toucher vaginal dans une même population (Goffinet et al, eds Vigot 2002, n = 589 MAP) sen spe Lg écho < 21 mm 59 79 Lg écho < 27 mm 78 59 Bishop > 3 81 44 Bishop > 5 47 79

43. Risque d’APS < 35 SA. échographie et score de Bishop (Goffinet et al, edsVigot 2002) OR 95 % IC Population totale membranes intactes (n=349) Lg écho du col < 26 mm 3.2 (1.9 – 5.4) Score de Bishop > 3 2.1 (1.2 – 3.7) Population après exclusion des TV inquiétants (n=275) Lg écho du col < 26 mm 2.3 (1.2 – 4.2) Score de Bishop > 3 1.4 (0.7 – 2.5)

44. Risque d’APS < 35 SA. fFN et échographie(Goffinet et al, edsVigot 2002) OR 95 % IC Population totale membranes intactes (n=343) Lg écho du col < 21 mm 5.5 (3.3 – 9.2) fFN + 3.3 (2.0 – 5.5) Population apres exclusion des TV inquiétants (n=234) Lg écho du col < 21 mm 4.1 (2.1 – 8.1) fFN + 1.9 (0.9 – 3.8)

45. Comparaison des courbes ROC de la longueur cervicale et de la fibronectine sur le risque d’accoucher avant 35 SA (Schmitz et al, AmJOG 2005)

46. en pratique clinique en cas de MAP (1) • l'échographie du col ou la fibronectine fœtale ont probablement un intérêt (en deuxième « ligne » ?) • meilleure identification des femmes qui vont accoucher prématurément • réduction probable des hospitalisations et des traitements inutiles

47. en pratique clinique en cas de MAP (2) • pas de preuve que le remplacement pur et simple du toucher vaginal entraîne un bénéfice • autres marqueurs : pas de données en faveur de leur introduction en pratique clinique : utilisation uniquement dans les protocoles de recherche

48. CRH placentaire sérique • Physiologie • Peptide sécrété par le placenta • Rôle dans la parturition ? (Grammatopoulos, The Lancet 1999; Jirecek et al, Wien Klin Wochenschr 2003) • Stimulation de l’axe maternel HPA • Effets Autocrine-paracrine sur la contractilité myométriale • Pic plasmatique avant un accouchement prématuré spontané (Wolf, Br J OG 1988; Warren, Am J OG 1992; Korebrits, J Clin Endoc Metab 1998)

49. Predictive value of plasmatic CRH and aFP for preterm delivery(McLean, Am J Obstet Gynecol 1999) sensibilité spécificité CRH 39 87 FP 38 87 Clinical score 37 87 Combinaison des tests 54 87

50. CRHconclusion • Intéressant pour comprendre les mécanismes qui entraînent un accouchement prématuré? • Stress Maternel (Hobel, Am J OG 1999) • Inflammation fœto-maternelle (Dodley, Am J OG 1999) • Relations entre modifications placentaires, stress, ethnie et CRH (Holzman et al, Obstet Gynecol, 2001) • 3 autres études avec une valeur prédictive plus faible (Leung et al, Obstet Gynecol 1999; Holzman et al, Obstet Gynecol 2001; Inder et al., J Clin Endocrinol Metab 2001)