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Stéatopathies Métaboliques oct 2010

Stéatopathies Métaboliques oct 2010. De nombreuses questions…. Qu’est-ce que c’est ? Comment faire le diagnostic ? Qui traiter ? Comment traiter ? Et pas toutes les réponses…. définitions.

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Stéatopathies Métaboliques oct 2010

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Presentation Transcript

  1. Stéatopathies Métaboliquesoct 2010

  2. De nombreuses questions… • Qu’est-ce que c’est ? • Comment faire le diagnostic ? • Qui traiter ? • Comment traiter ? Et pas toutes les réponses…

  3. définitions • NAFLD : Non Alcoolique Fatty Liver Disease. Surcharge graisseuse du foie. Va de la stéatose à la cirrhose voire au CHC • OH < 20g/j • Autre cause d’hépatopathie possible • Maladie hépatique la plus fréquente dans les pays occidentaux. Concerne 25% de la population générale mais 75 % des obèses • NASH : Non Alcoolique StéatoHépatitis • 1 étape de la NAFLD • Concerne un tiers à un quart des patients atteints de NAFLD

  4. ----------- plus de 10 millions de français ont le foie gras Soit 5000 foies gras par hépatogastroentérologue !

  5. Epidémiologie (2006, France) Manifestations hépatiques de l’obésité viscérale et du syndrome métabolique • IMC (poids/taille²) : • surpoids si IMC entre 25 et 30. Concerne 32 % de la population de plus de 18 ans • Obésité si IMC > 30. Concerne 14,5 % des adultes de plus de 18 ans (6,5 millions de personnes) Source : Etude ObEpi 2009

  6. Le foie est souvent gras, surtout si on mange et/ou si on boit… Bellentani S et al. Ann Intern Med 2000;132:112-7

  7. Les français grossissent et de plus en plus tôt. Et demain ? Tour de taille

  8. Epidémiologie (2006, France) • Syndrome métabolique : • Obésité tronculaire (critère obligatoire) : périmètre abdominal ≥ 94 cm (homme) ou 80 cm (femme) • Associée à au moins 2 des paramètres suivants : • Triglycérides ≥ 1,5 g/l (1,7 mmol/l) ou hypertriglycéridémie traitée • HDL cholestérol < 0,4 g/l (1 mmol/l) chez l’homme ou < 0,5 g/l (1,3 mmol/l) chez la femme ou hypercholestérolémie traitée • PA systolique ≥ 130 mm Hg ou diastolique ≥ 85 mm Hg ou HTA traitée • Glycémie ≥ 1 g/l (5,6 mmol/l) ou diabète de type II traité

  9. Insulinorésistance une concentration normale d’ insuline produit un effet biologique inférieur à la normale. effet Vmax Km insulinémie

  10. Mécanismes physiopathologiques Conséquences : baisse de l’élimination du glucose et hyperinsulinémie

  11. Mesure de l’insulinorésistance • Tour de taille • HOMA : insulinémie (µUi/ml) X glycémie (mmol/l) 22,5 N < 2 pathol si > 3 • Sensibilité de l’insuline selon le métabolisme lipidique (triglycérides/HDL cholestérol)

  12. Théorie des 2 étapes • 1ère étape : stéatose liée à l’insulinorésistance • Au niveau du tissu adipeux : augmentation de la lipolyse. Le foie est inondé d’AG via la veine porte • Au niveau du foie : production hépatique de glucose. Augmentation de la lipogénèse (triglycérides)

  13. Théorie des 2 étapes • 2ème étape : processus inflammatoire • Stress oxydant : radicaux libres ---------- apoptose et fibrose • Production de cytokines pro-inflammatoires : TNFα par les cellules de Küpffer via l’activation de la voie NFκB • Déplétion en cellules CD4+

  14. Circonstances de découverte • Élévation des transaminases • Stéatose à l’échographie • Syndrome métabolique avec cytolyse • hyperferritinémie ----------- examen clinique : poids, tour de taille, hépatomégalie plus ou moins ferme, signes d’IHC et/ou d’HTP

  15. Biologie • Transas 1 à 4 LSN • ALAT > ASAT, sauf en cas de cirrhose • Non lié à l’importance des lésions hépatiques • GGT et PAL parfois élevées • Hyperferritinémie dysmétabolique possible (sat transferrine N ou peu augmentée) • Éléments du syndrome métabolique

  16. Imagerie • Echo : foie brillant, hyperéchogène (par rapport au rein). Sensibilité 67 % (100 % si stéatose importante) • TDM : foie hypodense • IRM : permet de quantifier la stéatose. Plus sensible que l’écho

  17. Stéatose ne veut pas obligatoirement dire insulinorésistance… • Principales causes • Alcool • Obésité • Diabète • Hyperlipémie • Autres causes « nutritionnelles » • Carence protéique • Malnutrition • Jeûne • Court-circuit jéjuno-iléal • Gastroplastie • Résection étendue du grêle • Alimentation parentérale • Pullulation microbienne intraluminale • Maladies intestinales • Maladie coeliaque • MICI • Hépatopathies • Hépatite C • Hépatite médicamenteuse • Hépatite aiguë toxique • Foie cardiaque • Médicaments • Corticoïdes • Tamoxifène • Amiodarone • Méthotrexate • Antiprotéases (lipodystrophie) • Leuproréline (hypoandrie) • Cocaïne • Maléate de perhexiline (PL) • Toxiques • Huile toxique • Diméthylformaldéhyde • Maladies génétiques • Wilson • Glycogénoses • Galactosémie • Fructosémie • Tyrosinémie • Homocystinurie • Abêtalipoprotéinémie • Wolman (PL) • Maladie des esters de cholestérol (PL) • etc… Benhamou JP, Erlinger S. Maladies du foie et des voies biliaires. 5ème édition. Paris Flammarion 2007, p58 Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221. Cassiman D & Jaeken J. Gut 2008;57:141

  18. Est-ce que c’est grave Docteur ? • Stéatose pure : excellent pronostic • Stéato-hépatite : risque élevé de maladie sévère du foie • 10 % de cirrhose à 10-15 ans • Mortalité 20 % à 10 ans • Hépatique 70 % • Cardiaque 8 % • CHC 7% à 10 ans

  19. Surmortalité • Surmortalité globale (liée à la fibrose) • SMR 1,34 (1,0-1,73) • SMR 1,55 (1,11-2,11) pour suivi > 10 ans Suède Minnesota CHU (14 ans) Population générale (7,6 ans) NAS (68) NASH (71) NAFLD (435) Décès 12% 26% 12% CV 8,6% 15,6%* 4,1% K extra hép 1,7% 5,6% 3,4% Foie 0 2,8%*1,6%* Adams LA et al. Gastroenterology 2005;129:113. Ekstedt M et al. Hepatology 2006;44:865

  20. Mais comment savoir ???

  21. Quelle méthode pour évaluer la stéatose, l’inflammation et lafibrose ? • Biopsie du foie : la référence mais invasive… Pb d’hétérogénéité Sous contrôle échographique à l’aiguille Intercostale si coagulation correcte (Transjugulaire sinon) Taille suffisante ++ (15 voire 25 mm)

  22. Biopsie du foie • Stéatose macrovaculoaire. Quantification par estimation proportion hépatocytes contenant des gouttelettes de lipides • Stéatohépatite (NASH) : • Ballonnisation (témoignant de la nécrose) • Infiltrat inflammatoire mixte (lymphocytes et PNN) • Corps de Mallory possibles (inclusions cytoplasmiques) ------------ score d’activité de Kleiner O à 2 : pas d’activité (pas de NASH) 3 à 4 : activité possible 5 à 8 : activité certaine (NASH certaine)

  23. PBH • Fibrose : résultant de l’activité. Cicatrice plus ou moins importante (dernier stade : cirrhose) Stade 0 : pas de fibrose Stade 1 : fibrose périsinusoidale ou périportale sans septa Stade 2 : fibrose périsinusoidale, portale/périportale Stade 3 : fibrose en pont Stade 4 : cirrhose A ce stade, inflammation et stéatose disparaissent ------ diagnostic rétrospectif (Explication des cirrhoses cryptogénétiques)

  24. Anatomopathologie

  25. Tests biologiques • Combinaison de différents paramètres (âge, sexe, GGT, ApoA1, α2 macroglobuline, acide hyaluronique…) tests non remboursés (75 Euros) • Evaluation stéatose et inflammation : • Stéatotest • NASH test : permettrait de distinguer stéatose et stéatohépatite. • Evaluation de la fibrose : • Fibrotest • Fibromètre S

  26. Alternatives : biologiques • Réserves si : - hépatites aigues - Cholestases extrahépatiques - Hémolyses sévères - Maladie de Gilbert - S. inflam. aigu Fibromax = fibrotest+stéatotest+Nashtest

  27. Méthodes physiques • Mesure de la dureté du foie au travers de la mesure de son élasticité ---------- stadification de la fibrose résultat en kPa 10 mesures difficultés parfois en raison de l’épaisseur de la paroi (si > 3cm) ---------- sonde XL Inflammation majore le résultat indolore, acte hors nomenclature • Développement de sonde pour mesure de la stéatose

  28. Alternatives : physiques Seuils à définir…

  29. Cirrhose Foie normal Foie de cirrhose

  30. A qui proposer une biopsie ? Critères du syndrome métabolique stéatose à l’échographie ALAT Normales Augmentées facteurs de risque de fibrose BMI ≥ 28 ALAT ≥ 2N Age ≥ 50 TG ≥ 1,5 g/l Non Oui régime - exercice physique Persistance d’une élévation de l’ALAT Non Oui intérêt d’une PBH Stéatose pure inflammation fibrose, cirrhose Surveillance / 6 mois médicaments, régime, exercice

  31. A qui proposer une biopsie ? • Ou bien … fibroscan + fibrotest Concordants discordants Décision de suivi PBH et de traitement

  32. Futur ? • Dosage de la cytokératine 18 • Marqueur de l’apoptose • Niveau sérique semble bien corrélé au degré d’inflammation et à l’existence d’une NASH

  33. Traitement : pourquoi ? • Normalisation de l’ALAT ? • Diminution de l’inflammation ? • Diminution de la fibrose ? ----------- Aucune molécule n’a d’AMM -----------Aucune recommandation de la HAS ----------- Pas de recommandation des sociétés savantes 2 axes : correction de l’insulinorésistance et de l’hyperinsulinémie prévenir et réparer les lésions causées par les lipides sur les hépatocytes

  34. Insulinorésistance 1ère ligne • Diminution du poids • Parfois faible mais suffisante • Objectif 5 à 10 % • Exercice physique • Endurance • Progressivement croissante (objectif : 3 séances de 30 min /semaine) • Recommandations diététiques • OH non interdit (effet bénéfique si < 10 g/j) • Éviter les sodas et les acides gras trans • Recommander AG poly-insaturés Oméga 3 et 6 quelque soit le stade Évaluation à 6 mois

  35. Insulinorésistance 2ème ligne • Traitements médicamenteux • Diabète de type 2 : metformine, glitazones • Hypercholestérolémie : statines • HTA : sartans • Chirurgie bariatrique • si IMC > 40 ou > 35 avec comorbidités • Sleeve gastrectomie ou By-pass • A court terme amélioration de la stéatose et du syndrome métabolique (effets sur l’inflammation et la fibrose ?) • A long terme ? • PBH systématique en per-op ?

  36. Chirurgie bariatrique

  37. Traitements spécifiques • Metformine : baisse de l’ALAT • Glitazones (5 essais): anti-inflammatoires. Amélioration sur la première année (transas,stéatose et inflammation). Peu d’effet sur la fibrose • Orlistat : baisse des transas et de la stéatose • Fibrates et statines • Vitamine E 800UI/j. Antioxydantes -------- réduction fibrose • Saignées : réduction de l’insulinoR et des transas

  38. Traitements spécifiques • AUDC anti-apoptotique, anti-inflammatoire, anti-oxydant, immunomodulateur • 30 mg/kg/j : baisse de l’ALAT, baisse de l’insulinoR mais peu d’effet sur l’inflammation… • 13 à 15 mgkgj + vit E : amélioration bio et histologique • Hépatoprotecteurs : bétaïne, pentoxyfiline, probucol. Inefficaces • Oméga-3 et Sartans ?

  39. Et un café ? • ↓ de la GGT • ↓ des transaminases • ↓ du risque de diabète de type 2 • ↓ du risque de cirrhose • ↓ du risque de carcinome hépatocellulaire Cadden IHS et al. APT 2007;26:1. Van Dam RM, Feskens EJ. Lancet 2002;360:1477. Tuomilehto J et al. JAMA 2004;291:1213-9

  40. Experts Conférence spéciale EASL 2009 : AUDC forte doses et glitazones ou vitamine E Et essais +++

  41. Indications • Stéatose : • Traitement des complications extra-hépatiques • Surveillance mini 1 fois par an : test biologique, fibroscan, transa, HOMA • NASH : prévenir la fibrose ++ • Stade 0 ou 1 : pas de traitement • Stade 2 ou forte activité inflammatoire avec FDR (age > 50 ans, HTA, diabète, IR sévère) : traitement à discuter • Stade 3 ou 4 : traitement. Recherche de VO. Dépistage du CHC

  42. Evolution • Cirrhose compliquée. • CHC, même en l’absence de cirrhose constituée • Survie non modifiée en cas de stéatose seule mais altérée si NASH (cirrhose, mortalité cardiovasc) • Transplantation hépatique : forte augmentation des cas. Contre-indications parfois liées aux comorbidités (obésité, diabète compliqué, cancer extra-hépatique)

  43. conclusion • Enjeu de santé publique : devient l’une des premières maladies du foie dans les pays occidentaux • Surmortalité CV et hépatique • Médecin généraliste essentiel au dépistage et à la prise en charge des comorbidités • Place des méthodes non invasives à définir • Importance du régime et de l’exercice physique • Prise en charge multi-disciplinaire : hépato-cardio-endocrino-nutritionnelle

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