Läkemedelsbehandling vid Parkinsons sjukdom

1. Läkemedelsbehandling vid Parkinsons sjukdom Behandlingsrekommendation efter expertmöte den 14–15 november 2007 Baserat på Svenska riktlinjer för utredning och behandling av Parkinsons sjukdom (SWEMODIS)

2. Parkinsonism, definition • Skador och sjukdomar som påverkar dopaminnervcellernas funktion i de basala ganglierna. • Ger karakteristiska symtom • Bradykinesi (långsamma rörelser), muskulär rigiditet (stelhet), och tremor (skakningar). • Den vanligaste orsaken är PS • Förekommer också som neuroleptikabiverkan, vid cerebrovaskulär sjukdom eller atypisk parkinsonism

3. Parkinsons sjukdom (PS) • Progressiv neurodegenerativ sjukdom som ger upphov till en relativt typisk sjukdomsbild • Preliminär diagnos ställs kliniskt på sannolika grunder och förloppet måste följas innan klar diagnos kan fastställas • Felaktig diagnostik på 5–20 % förekommer

4. Epidemiologi och prognos • Prevalens: 150–200 per 100 000 invånare ökar med stigande ålder, högst vid 75–80 år • Klinisk symtomdebut är vanligast mellan 50 och 70 års ålder och ovanlig före 30 års ålder • Något vanligare hos män än hos kvinnor • Leder till en långsamt tilltagande funktions-nedsättning, men livslängden är bara något kortare än för genomsnittsbefolkningen

5. Patogenes Genetiskt orsakad PS • Kan misstänkas vid debut i yngre ålder eller vid familjär anhopning I de flesta fall är dock orsaken till PS okänd • Genetisk predisposition i kombination med olika miljöfaktorer

6. Patologi och patofysiologi • Förlust av dopaminerga neuron i mitthjärnan – pars compacta av substantia nigra • Kvarvarande nervceller innehåller ofta Lewykroppar • Orsakar sänkta halter av dopamin, speciellt i putamen. Andra neurotransmittorer och peptider är påverkade i varierande grad

7. Initial diagnostik och utredning • Klinisk diagnos med hjälp av diagnoskriterier • Diagnosen ställs först efter kunskap om förlopp och efter observation av behandlingseffekt och inte vid ett enda tillfälle • Kardinalsymtomen är hypokinesi, tremor och rigiditet • Ett positivt svar på dopaminerg behandling är viktigt för diagnos

8. Initial diagnostik och utredning II • Diagnosen kan komma att behöva revideras vid avvikande förlopp • I tidigt sjukdomsskede är symtomen ofta intermittenta och svåra att tolka. De kan förvärras tillfälligt vid uttröttning eller annan sjukdom

9. Sammanfattning av typiska symtom/statusfynd • Unilateral symtomdebut • Hypokinesi/bradykinesi • Förminskade och förlångsammade rörelser • Vilotremor • Tremor försvinner då aktiva rörelser utförs med handen • Rigiditet • Otillräcklig muskulär agonist/antagonistrelaxation vid passiv rörelse, lika i hela rörelseomfånget

11. Specialistutredning • Varje patient bör komma till bedömning av neurolog/geriatriker väl förtrogen med PS • Inga enskilda undersökningar eller laboratorieprover kan entydigt fastställa PS • Flertalet undersökningar avser att utesluta andra tillstånd

12. Tester som kan styrka PS • Dopamintest under två till tre månader - -- dos motsvarande 300–400 mg levodopa per dygn - UnifiedParkinson´sDisease Rating Scale (UPDRS). - Kan vara falskt negativt tidigt i förloppet • SPECT eller PET med presynaptiskdopaminergligand • Defekt luktsinne är överrepresenterat vid PS

14. Differentialdiagnosik till PS I Datortomografi - För påvisande av strukturell lesion som hydrocefalus, infarkt eller tumör MRI med riktad frågeställning - För påvisande av småkärlssjukdom, atrofier och signalförändringar i basala ganglier, hjärnstam eller cerebellum som vid atypisk parkinsonism PET med FDG - För att skilja PS från atypisk parkinsonism

15. Differentialdiagnosik till PS II Likvordiagnostik • Påvisa parenkymskade- och demensmarkörer, kan stödja misstanke på atypisk parkinsonism Analys av alfa-synuklein i likvor är under utveckling Test av kardiovaskulära autonoma reflexer • Blodtrycksrespons vid tipptest, hjärtfrekvens-variabilitet vid djupandning, kan påvisa autonom dysfunktion (multipel systematrofi)

16. Associerade icke-motoriska symtom Kognitiv svikt • Efter 10 års sjukdom: lindrig försämring hos 2/3 av patienterna, demensutveckling hos 1/3 • Kan också orsakas av gravt rubbad sömnfunktion, samtidig depression eller dopaminerg underbehandling Konfusion • Kolinerg dysfunktion av betydelse • Risk med antiparkinsonmedel, särskilt antikolinergika

17. Associerade icke-motoriska symtom II Hallucination och psykos • Synhallucinationer: läkemedelsbiverkan, demens • Dosberoende och reversibla • Behandlingsrefraktära / spontana hallucinationer: ev. demens med Lewy-inklusionskroppar (DLB) • Psykos är nästan alltid läkemedelsorsakad Ångest och panikattacker • Hos 25–40 % av patienterna • Autonom överaktivitet • En följd av den underliggande sjukdomen

18. Associerade icke-motoriska symtom III Demens • Utvecklas inte under det första året av PS • Differential diagnoser: Alzheimers sjukdom, progressiv supranukleär pares och DLB • Prevalens efter långvarig PS är 30–40 % • Orsaken till demens vid PS diskuteras

19. Associerade icke-motoriska symtom IV Depression • Depressiv symtomatologi hos 70–90 % • Minst 40–50 % behöver behandlas • Depressiva besvär kan uppträda 2–3 år innan de motoriska störningarna vid PS noteras • Kan vara ett led i parkinsonsjukdomen samt dess behandling • Episoder av depressivt tankeinnehåll kan korrelera med ”off”-tillstånd • Endast 10 % har djup depression

20. Associerade icke-motoriska symtom V Sömnrubbningar • Vanligare vid PS än i jämförbara kontrollgrupper • Prevalens på mellan 60 och 98 % • Parkinsonrelaterad, åldersrelaterad, del av depression eller läkemedelsbiverkan • REM-sleep behaviour disorder, insomni, mardrömmar, snarkningar, restless legs • Plötsligt insomnande bidrar till en ökad risk för att somna vid ratten under bilfärd

21. Associerade icke-motoriska symtom VI Autonom dysfunktion Ortostatisk hypotension • Kan uppstå vid olika tidpunkter på dygnet • Del av grundsjukdomen men kan också förvärras av hypovolemi och läkemedel Urogenital autonom dysfunktion • Detrusorhyperreflexi och nedsatt bäckenbottenrelaxation i anslutning till miktion • Inkontinens och risk för urinvägsinfektioner vid residualurin • Ökad urinproduktion nattetid. Impotens är vanligt

22. Associerade icke-motoriska symtom VII Autonom dysfunktion Värmereglering/Svettningar • Vanligt symtom vid avancerad sjukdom Dysfagi, salivering • Minskad sväljfrekvens → salivansamling Påtagliga sväljningssvårigheter är ett sent symtom Obstipation • Nedsatt allmän rörlighet, reducerat vätskeintag, läkemedel, grundsjukdomen → nedsatt tarmmotilitet

23. Associerade icke-motoriska symtom VIII Det dopaminerga dysregleringssyndromet • Ovanligt men medför socialt mycket avvikande symtom • Kompulsivt beteende (köp- och spelberoende), hypomani, punding och hypersexualitet • Relaterat till eskalerande intag av dopaminerga medel

24. Läkemedel och läkemedelsbehandling vid Parkinsons sjukdom

25. Levodopa • Fortfarande det mest effektiva läkemedlet • Påverkar inte sjukdomsprogressen • Ökar den förväntade livslängden • följdtillstånd till PS kan undvikas • Beredningsformer: tabletter, kapslar, depotberedningar, löslig levodopa • Startdos 50 mg långsam höjning till lägsta effektiva dos (300 och 400 mg per dag och fördelas på 3–4 dagsdoser)

26. Levodopa II Dyskinesier och fluktuationer • Efter längre tids terapi med levodopa i hög dos Biverkningar • Vanligast är illamående och ortostatisk hypotension. Hallucinationer, paranoia och andra psykotiska reaktioner Terapi med pump: levodopa/karbidopa-gel • duodenalt/jejunalt via PEG och med bärbar pump. Vid motoriska fluktuationer med dyskinesier trots optimerad peroral terapi

27. Dopaminagonister • Stimulerar dopaminreceptorerna direkt, inte lika stark antiparkinsoneffekt som levodopa, har effekt i monoterapi • Risken för dyskinesier är mindre om man börjar behandlingen med en dopaminagonist än med levodopa • Biologisk halveringstid och kemisk struktur ergo/non-ergo) är viktiga skillnader mellan preparaten.

28. Dopaminagonister II Beredningsformer • Rotigotin som plåster. Apomorfin som subkutan injektion eller infusion. Övriga ges peroralt. Biverkningar • Illamående, ortostatisk hypotension, yrsel, psykotiska symtom och perifera ödem • Byte till en agonist med annan struktur (non-ergot/ergot) • Två särskilda säkerhetsaspekter: trötthet och fibros, framför allt hjärtklaffibros

29. Dopaminagonister IIIFibros Kabergolin kan orsaka hjärtklaffibros. Läkemedelsverket rekommenderar följande: • Används när andra läkemedel inte har effekt eller när patienten inte tolererar dessa • Använd ej vid hjärt- eller lungproblem, inkl. skada på hjärtklaffarna • Hjärtutredning (inkl. ekokardiografi av hjärtat) ska utföras före start och regelbundet därefter • Behandlingen ska avbrytas om skada på hjärtklaffarna upptäcks

30. Dopaminagonister IVTerapi med penna/pump Apomorfin har en antiparkinsoneffekt som är jämförbar med levodopa Effekt inom 5–10 min efter subkutan injektion • För att överbrygga snabbt påkomna dosglapp Apomorfininfusion • ”On-off”-symtomatologi eller bifasiskadyskinesier Biverkningar • Lokal irritation vid injektionsstället och psykiska symtom

32. COMT-hämmare • Bromsar metabolismen av levodopa och dopamin → förlänger effekten med 10–30% • Entakapon (även fast kombination med levodopa, karbidopa) och tolkapon • Tolkapon: kontroll av transaminaser • Biverkningar: diarré, förstoppning, illamående, trötthet, hallucinationer, ortostatisk hypotension. Gulfärgar urin och svett

33. MAO-B-hämmare • Bromsar nedbrytningen av dopamin, även symtomlindrande effekt (monoterapi möjlig) • Vid fluktuationer uppnås en minskning av dessa vid kombination med levodopa • Rasagilin och selegilin • Biverkningar är oftast förstärkning av annan dopaminergbehandling • Selegelin metaboliseras till amfetaminprodukter → blodtryck, puls och psykiska symtom

34. NMDA-antagonister • Amantadin som apoteksberedning och licensförskrivning • Viss antiparkinsoneffekt • Reducerar också levodopaassocierade dyskinesier – antidyskinetikum • Försiktighet vid nedsatt njurfunktion, elimineras till 90% renalt • Vanliga biverkningar är konfusion och psykos hos äldre, bensvullnad och livedo reticularis

35. Antikolinergika • Tillhör de äldsta antiparkinsonmedicinerna • Värdefulla effekter, framför allt vid tremordominant symtomatologi eller dystoni • Risk för perifera och centrala biverkningar → endast då annan terapi inte gett effekt • Försiktighet till äldre • psykiska biverkningar (ffa konfusion), muntorrhet, ackommodationsstörning och urinretention

36. Vanliga interaktioner med levodopa/dopaminagonister Olämpliga kombinationer och kombinationer som ofta kräver stora dosjusteringar: • Neuroleptika: Abilify, Buronil, Cisordinol, Esucos, Fluanxol, Haldol, Hibernal, Nozinan, Risperdal, Siqualone, Stemetil, Trilafon, Truxal, Zeldox, Zyprexa. Leponex och Seroquel kan användas. • Övriga medel med antidopaminerga effekter: Aldomet, Primperan, Propavan

37. Vanliga interaktioner med levodopa/dopaminagonister II Medel som ger sämre upptag eller annan minskad levodopaeffekt: • Antacida: Gaviscon, Novaluzid (under lång tid) • Pyridoxin: I hög dos men sannolikt av mindre betydelse vid levodopabehandling. • Järn: All peroral järnmedicinering ger sämre levodopaeffekt. • Kolinesterashämmare: Aricept, Exelon, Reminyl. Kan ge parkinsonism, men med pågående dopaminerg behandling är risken lägre.

38. Vanliga interaktioner med levodopa/dopaminagonister III Medel som ger förstärkta effekter i kombination med levodopa/dopaminagonister • Medel vid benign prostatahyperplasi: Alfadil, Hytrinex, Sinalfa, Xatral. Ger kraftig blodtryckssänkning.

39. Speciella interaktioner Requip • Ger en något ökad blödningsbenägenhet (kirurgiska ingrepp, ASA, trombocythämmare) • Östrogen ger högre koncentration av ropinirol (under menstruationscykeln, vid substitution) • Ciprofloxacin och motsvarande kinoloner kan ge ökad effekt av ropinirol Pravidel, Cabaser • Erytromycin ökar effekten av Pravidel och ev. även av Cabaser

40. Speciella interaktioner II Eldepryl, Selegilin, Azilect - ska inte kombineras med opiater, MAO-A-hämmare (Aurorix) och metyldopa (Aldomet) Ciprofloxacin och motsvarande kinoloner - kan ge ökad effekt av rasagilin. MAO-B-hämmare och antidepressiva - tricyklika, SSRI, främst Fontex och Fevarin, samt SNRI. Men selegilin och citalopram är studerat och ger inte interaktioner.

41. Medicinering i samband med elektiv kirurgi • Generella råd kan inte ges • Diskussion med narkosläkare, operatör, respektive behandlande läkare rekommenderas • Löslig levodopa kan ges via sond till patienter som inte kan svälja eller löst Madopark Quick under tungan i små portioner • Neuroleptanalgesi kan framkalla akinesi, konfusion eller hallucinos i samverkan med dopaminerga medel

42. Behandling av motoriska symtom

43. Terapi i tidig fas • All behandling vid PS är symtomlindrande • tidigt insatt terapi, oavsett farmakologisk klass, är sannolikt gynnsam för symtomutveckling och livslängd • Levodopa mest effektivt, men dopaminagonist kan fördröja utvecklingen av hyperkinesier • 3-4 doser av levodopa är oftast lämpligt dagtid, ev. med ett depotpreparat till natten

44. Terapi i tidig fas II • Snabb upptrappning av dosen och höga dosnivåer kan inducera överrörlighet • Efter några år minskar det terapeutiska fönstret mellan över- och underdos: ”on-off”-syndromet • Behandlingen bör åstadkomma besvärsfrihet och samtidigt förhindra/fördröja utvecklingen av överrörlighet och ”on-off”-syndrom

45. Terapiråd – ung patient Bör skötas av läkare med specialistkompetens Förstahandsmedel vid lindriga symtom: • dopaminagonist, MAO-B-hämmare eller levodopa i låg dos Valet av behandling styrs av • god symtomlindring, fördröjd uppkomst av hyperkinesier • minimerade biverkningar, liten toleransutveckling • grad av symtomlindrande effekt • subvention eller ej • ogynnsamma neuronala kompensationer i presymtomatisk fas

46. Terapiråd – ung patient II Hypokinesi • Det mest funktionsnedsättande symtomet • När dessa symtom går i regress, indikerar detta en lämplig första medicineringsnivå Tremor • Minskar ofta med tiden • Vid svåra besvär, ökning/tillägg av dopaminagonist eller antikolinerga preparat Dystoni • Dopaminagonist

47. Terapiråd – ung patient III Kognitiva problem (depression, oföretagsamhet) • Kan kräva annan behandling Symtomfluktuationer • Dygnsdosen levodopa fördelas på fler doseringstillfällen • Tillägg av COMT- eller MAO-B-hämmare eller dopaminagonist i låg dos • Fysisk träning och antistressteknik

48. Terapiråd – ung patient IV Dosglapp/fluktuationer vid levodopabehandling • Tillägg av COMT-I och MAO-B-hämmare eller tillägg av dopaminagonist Otillräcklig effekt av dopaminagonist • Tillägg av levodopa • Tillägg av MAO-B är inte studerat Otillräcklig symtomlindring av parkinsonismen • Högre levodopa-/dopaminagonistdos • Tillägg av NMDA-antagonistenamantadin

49. Terapiråd – medelålders patient Lindriga symtom är motiverade att behandla Dröjsmål med behandling ger sämre prognos Förstahandsmedel: • MAO-B-hämmare eller levodopa i låg dos med 3–4 doser per dygn, eller dopaminagonist Hypokinesi • vanligen det mest handikappande symtomet Fysisk träning, antistressteknik, hjälpmedel

50. Terapiråd – geriatrisk patient Problem vid diagnostik och behandling • Stela leder, senil tremor, avtagande minnesfunktioner Även hos äldre patienter har läkemedel mot PS god effekt • Beakta de ökade riskerna för biverkningar Hypokinesi är mest funktionshindrande • Levodopa har störst effekt med mindre risk för biverkningar