NSAIDs – תרופות הנוגעות ללב

1. NSAIDs – תרופות הנוגעות ללב פרופ' גדעון נשר מנהל מח' פנימית א' והשירות הראומטולוגי המרכז הרפואי שערי-צדק, ירושלים יו"ר האיגוד הישראלי לראומטולוגיה

2. Known Cardiovascular effects of NSAIDs • Hypertension • CHF (fluid retention)

3. VIGOR StudyGI toxicity of Vioxx and naproxen in RABombardier et al, NEJM 2000;343:1520-8 • 12 months, ~4000 patients in each group • Vioxx 50 mg/d, naproxen 1000mg/d • No patient on aspirin • Incidence of acute MI: • naproxen 0.1% (4 pts.), vioxx 0.4% (16 pts.) • Protective effect of naproxen? Adverse effect of vioxx?

4. Cardiovascular events – analysis of vioxx clinical trialsKonstam et al, Circulation 2001;104:2280-8 • 16 prospective studies, >28000 patients • 8 studies short term (1-3 months), only 3 studies >1.5y • Many patients (~5000) – only 12.5 mg

5. NSAIDs and short-term risk of MI in the elderlyMamdani et al, Arch Intern Med 2003;163:481-6 • Population-based, retrospective (3-6 months). • >60000 patients, 100000 controls.

6. Cardiovascular events – analysis of celecoxib clinical trialsWhite et al, Am J Cardiol 2003;92:411-8 • Databases of 15 prospective trials • 14 trials – short-term (1-6 months) • RR vs. placebo 0.85 (CI 0.23-3.15) • RR vs. NSAID 1.06 (CI 0.7-1.6)

7. coxibs and MI in the elderlySolomon et al. Circulation 2004;109:2068-73 • Retrospective, case-control study • 11000 patients, 44000 controls

8. coxibs and MI in the elderlySolomon et al. Circulation 2004;109:2068-73 • Relative risk of MI, vioxx vs. celecoxib, according to duration of use

9. NSAIDs and MIGraham et al, poster, pharmacology conference, August 2004 • Case-control, retrospective. • 1.4 million NSAID-users (at least 1 prescription) • 0.6% had acute cardiac events • Current users (within 60 days of “index date”) compared to remote users (>60 days prior to “index date”)

10. NSAIDs and MIGraham et al, poster, pharmacology conference, August 2004 .

11. worldwide withdrawal of vioxx by MerckSept. 2004 • Decision was based on interim results of the APPROVe study (study of secondary prevention of colon polyps, vioxx-placebo) • APPROVe study discontinued by the drug safety monitoring board (DSMB), due to increased CV events (~2-fold), after 18 months of continued use.

12. DSMB review of 3 ongoing studies with celecoxibDecember 2004

13. FDA interim recommendationsDecember 23, 2004 • “physicians prescribing celecoxib… should consider this emerging information when weighing the benefits against risks for individual patients”.

14. American College of Rheumatology (ACR) statement December 2004 “It is unfortunate that physicians and patients have limited preliminary data, some of it indirect conflict with existing conclusions, causing anxiety that at this time cannot be definitively confirmed nor refuted”. “Because peer-reviewed data and analysis are not available to substantiate the studies’ preliminary results, the validity of elevated health risk conclusions are unknown”.

15. Discontinuation of NSAID and risk of AMIFischer et al, Arch Intern Med 2004;164:2472-6 • British database, ~9000 cases with first-time AMI and ~34000 controls.

16. RA Increasing steroid use and dosage Increased use of DMARDs, including higher doses of MTX, anti-TNF More surgical interventions Complementary-alternative medicine? OA Increasing use of narcotic analgesics More surgical interventions Complementary-alternative medicine? What’s the alternative to NSAIDs?

17. עמדת האיגוד הישראלי לראומטולוגיה בנושא הטיפול ב-NSAID לאור הממצאים לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית • לאור הנתונים החלקיים בשלב זה, האיגוד הישראלי לראומטולוגיה מאמץ את המלצת ה-ACR: • כאשר שוקלים טיפול ב-NSAID יש להיות מודעים לאפשרות של תופעות לואי קרדיו-וסקולריות כולל יתר לחץ-דם, אי-ספיקת לב ואוטם בשריר הלב, ולהעריך את התועלת הצפויה מהטיפול כנגד האפשרות לסיכונים אלו. • בנוסף יש להתחשב בגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים, לשקול אפשרות טיפול בתרופות אחרות, ובמידת האפשר לצמצם את מינון התרופה ומשך הטיפול.

19. NSAIDs and the kidney • NSAIDs may cause acute renal failure (mostly reversible) • Patients at risk: • Baseline creatinine >1.5-2 • Elderly • CHF, diuretics • Diabetic nephropathy

20. NSAIDs and the heart • Are there any risk-factors for MI in patients using NSAID?

21. VIGOR StudyCVD – a risk factors for MI?Bombardier et al, NEJM 2000;343:1520-8 • Incidence of MI: • Patients on vioxx with a history of MI, AP, CVA, TIA, angioplasty or CABG and not taking aspirin,had a~3.5% incidence of MI. • Incidence of MI in other patients on vioxx 0.2% • Incidence in patients on naproxen 0.1%

22. What is the mechanism of the potential NSAID/coxib-related CV events? • Endothelial function– not affected by coxibs • Verma et al, Circulation 2001;104:2879-82 • Title et al, J Am Coll Cardiol 2003;42:1747-53 - Monakier et al, Chest 2004;125:1610-15 • Thromboxane-prostacycline imbalance caused by coxibs – does not explain the CV events related to traditional NSAIDs. • Hypertension (class effect)

23. עמדת האיגוד הישראלי לראומטולוגיה בנושא הטיפול ב-NSAID לאור הממצאים לגבי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית • לאור הנתונים החלקיים בשלב זה, האיגוד הישראלי לראומטולוגיה מאמץ את המלצת ה-ACR: • כאשר שוקלים טיפול ב-NSAID יש להיות מודעים לאפשרות של תופעות לואי קרדיו-וסקולריות כולל יתר לחץ-דם, אי-ספיקת לב ואוטם בשריר הלב, ולהעריך את התועלת הצפויה מהטיפול כנגד האפשרות לסיכונים אלו. • בנוסף יש להתחשב בגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים, לשקול אפשרות טיפול בתרופות אחרות, ובמידת האפשר לצמצם את מינון התרופה ומשך הטיפול.