Od molekuly k léku

1. Od molekuly k léku Barma– tradiční antirevmatikum, může být pochybné účinnosti a bezpečnosti a nikdy nebude registrováno v EU Skotsko– Digitalis purpurea, od byliny k chemickému léčivu (kardiotonikum) Austrálie– molekula zanamiviru, znalost struktury a funkce neuraminidáz – od počítačového modelu k protichřipkovému léčivu USA– kůra pacifického tisu, Taxus brevifolia – systematickým výzkumem vznikl paclitaxel (cytostatikum)

2. Než se objeví nový lék – strategický plán • Jaká je společenská potřeba? • Epidemiologické údaje? • Bude potřeba tohoto léku ještě za 10 - 15 let? • Jsou dostupné potenciální jiné terapeutické alternativy? • Jaké jsou trendy léčení? • Kompetitoři? • Profil nového léčiva a potenciální indikace? • Registrační a obchodní problémy? • Odpověd´ na tyto otázky je kolektivním rozhodnutímmnoha odborností

4. Proces vývoje léčiva Identifikace cíle Syntéza vedoucí chemické substance – série substancí – knihovny Optimalizace vedoucí chemické substance – farmakologie Volba kandidáta Preklinický vývoj První podání člověku (1. F. KH) + preklinika pokračování Proof of Concept (PoC) studie (2. F. KH) – funguje to v nemoci? + preklinika pokračování Rozsáhlé DB klinické studie 3. F. KH + preklinikapokračování Registrace Postmarketingové studie 4. F. KH Pokračování životního cyklu léčiva – nové indikace a lékové formy, OTC

5. Možnosti jak zlepšit/zachovat používání antibiotik Málo vhodných kandidátů Dlouhý vývoj Účinnost není stanovena Bezpečnost není stanovena Nové skupiny Vývoj nových antibiotik Několik kandidátů Dlouhý vývoj Bezpečnost není stanovena Nové deriváty Kratší vývoj Známé cíle z hlediska účinnosti Prokázaná bezpečnost Nové dávkování Nové formy Lepší používání současných antibiotik Vhodné použití stávajícího Okamžitě k dispozici

6. Co je nové léčivo • Zásadně nová chemická látka – NAS (New Active Substance), tj. 1. svého druhu • Modifikovaná struktura na základě již známé molekuly – aktivní skupiny (tzv. me - too drugs) • Nová léková forma (injekční, orální, inhalační) • Nová indikace (léčba hypertenze – léčba plešatosti) • Nové dávkování (analgetické – antiagregační) • Vývoj NAS - dlouhodobý, rizikový a nákladný

7. Farmaceutický výzkum je jednou z nejrizikovějších oblastí podnikání

8. Náklady na výzkum a vývoj Mil. USD Rok Zdroj: Scrip

9. Objevování nového léku (I) • Cílený postup trvající cca 10 - 15 let • Z 5 000 - 200 000 !!! substancí 1 úspěšný kandidát • Cesty vyhledávání • Chemická modifikace známé molekuly (thiazidová diuretika) • Náhodné vyhledávání účinných látek z látkových knihoven (peptidy, antibiotika, cyklosporin) • Racionální syntéza na podkladě známé struktury a specifických receptorů – např. z histaminu cimetidin, od neuraminidáz k jejich inhibitorům – zanamivir • Biotechnologie a klonování (rekombinantní technologie např. aktivátor plazminu - rt-PA, hematopoetické růstové faktory, inzulin)

10. Objevování nového léku (II) • Moderní postupy • Klonování receptorů a jejich suptypů (od serotoninu k sumatriptanu) • Hledání specifických genů pro určitou chorobu (astma, diabetes …) • Farmakogenetika • Proteomika • NMR, MS studie • Kombinatoriální chemie a velkokapacitní screening (více než 20 000 substancí může být vyšetřeno během týdne)

11. Objevování nového léku (III) • Screening farmakologických vlastností • Farmakodynamika (účinnost, selektivita, mechanizmus) • Molekulární • Receptory (vaznost, aktivita) • Enzymy (aktivita) • Cytochrom P-450 (interakce) • Na buněčné úrovni in vitro • Tkáňové kultury • Izolované orgány • Na zdravých zvířatech vliv na orgánové systémy in vivo • Na modelech onemocnění • Odpověd´ • Kvantální (vše nebo nic) • Stupňovitá (koncentračně závislá) • Farmakokinetika (ADME) • Určení vedoucí molekulyresp.struktury (lead substance) pro nové léčivo

12. Objevování nového léku (IV) • Žádost o udělení patentové ochrany • Ochrana substance/í (Product patent) • Ochrana postupů vedoucích k její syntéze (Process patent) • Po ukončení ochrany možný nástup generik – pro jejich registraci je nutný průkaz bioekvivalence s originálním léčivem. Tu určují • Rozsah absorpce (AUC) • Rychlost absorpce (Cmax a Tmax) • Patentová ochrana trvá 20 let od udělení patentu nikoliv od uvedení léčiva na trh • Možnost prodloužení prostřednictvím rozšiřování lékových forem (SPP) • Ochrana originálu cestou ochrany dat 6 - 10 let

13. Objevování nového léku (V) • Úspěšní kandidáti jsou testováni na bezpečnost (náklady jen na toxikologii 1 léčiva – 7 500 000,- EUR) • Toxikologie • Akutní (jednorázově - 1den/14 dní) • Subakutní (opakovaně - 10 dnů /28 dnů, 30 dnů /90 dnů) • Chronická (dlouhodobě - nad 30 dnů /180 dnů) • Speciální toxikologie • Mutagenita/genotoxicita (sledování bodových mutací a zlomů) • Onkogenita/karcinogenita (vliv na vznik malignit při násobcích 100 násobku terapeutické dávky) • Teratogenita (reprodukční toxicita/studie, sledování dalších generací) • Investigativní toxikologie (hledá mechanizmy vzniku toxických reakcí) • Orgánová toxikologie, dráždivost • Ostatní • „no effect“ dose = maximální dávka, při které není ještě vidět očekávaný nežádoucí nebo toxický účinek (např. NOAEL no adverse event level = bez NÚ) • Minimální letální dávka

14. Vztah preklinických a klinických bezpečnostních údajů Všeobecná toxikologie Výsledky na lidech Bezpečnost Výsledky na zvířatech Fáze 1. Konec F. 3. Onkogenicita / teratologie Výsledky na lidech Bezpečnost Výsledky na zvířatech Fáze 1. Konec F. 3. Postmarketing 15 let

15. Vývoj nového léku – léková forma • Vytvoření vhodné lékové formy • Přeměna chemické substance do lékové formy je komplexní proces, při kterém musí být zachovány vlastnosti původně in vitro testované látky pro použití in vivo • Současně musí být respektována potenciální aplikační cesta, únosná velikost dávky, ale i dříve stanovená optimální dávka • Zajištění požadavků na stabilitu účinné látky i pomocných látek a ostatních požadavků registrace • Přípravek musí být stabilní i ekonomicky vyrobitelný nejen v poloprovozních podmínkách, ale i ve výrobě

16. Faktory ovlivňující dávkový režim Farmakokinetika A D M E Účinnost/toxicita Terapeutické okno NÚ Toxicita DRC Dávkový režim Faktory pacienta Věk Váha Souběžná léčba Dědičnost Obchodní faktory Frekvence dávek Velikost dávky

17. Klinické hodnocení – postupy • Přímé srovnání testované A vs. kontrolní skupiny B • Sekvenční studie – cíl minimalizace počtu subjektů a ukončení náboru pacientů v momentu dosažení předpokládané významnosti. • Crossover design – minimalizuje chyby při interpretaci výsledků vyplývajících z variability onemocnění • Omezení předpojatosti (biasu) v kontrolovaných studiích zaslepováním • Placebo (efekt) • Randomizace event. stratifikovaná randomizace • Předpojatost subjektu – omezí jednoduché zaslepení (single blind design) • Předpojatost investigátora – omezí dvojité zaslepení (double blind design) • Problémy při zaslepování odstraňuje technika „double dummy“

18. Chyby v závěrech klinického hodnocení • Velikost studované populace je determinovaná etickými a finančními limity • Může nastat • Chyba I. typu – falešně pozitivní výsledek (postup A je lepší než postup B, ve skutečnosti tomu tak není) – častější při interim analýze • Chyba II. typu – falešně negativní výsledek (není rozdíl mezi postupy A a B, skutečný rozdíl unikl detekci)

19. Klinické hodnocení – fáze Klinická farmakologie Exploratory development Terapeutický výzkum PoC study (Ano/Ne) (II. a/b) Full development Terapeutické potvrzení Terapeutické užití

20. Praktické aspekty klinického hodnocení (I) • Před zahájením studie se provádí studie proveditelnosti (feasibility) jejímž cílem je informace zda v dané lokalitě může studie vůbec proběhnout. • Stanovení důležitých milníků (kroků) pro průběh studie (Key milestones) • Minimalizace rizika v průběhu studie • Zadavatel – při větších souborech subjektů se provádí Interim analysispo určitém počtu subjektů (např. 100) ve studii jejíž cílem je předběžné zhodnocení a případně další modifikace protokolu (např. modifikace dávek) či zastavení studie (při neúčinnosti nebo nadměrnému výskytu SAE) • Nezávisle – IDMC - Independent Data Monitoring Commitee hodnotí předběžně výsledky déletrvajících zaslepených studií aniž se zadavatel tohoto procesu přímo účastní. Předá výsledky nezávislé komisi. Jde o záchyt časných signálů NÚ • Někdy je možné rozšířit II. fázi (II.b) přímo na III. fázi (např. studie v onkologii) formou dodatku k protokolu (Protocol amendment) • Fáze III.a před, fáze III.b po podání žádosti o registraci

21. Některé důležité milníky – příklady

22. Praktické aspekty klinického hodnocení (II) • Recruitment – nábor subjektů do studie je pro průběh studie klíčový. • Screen failure (SF) – pacient který je vyloučen v průběhu screeningu • Tracking – sledování průběhu studie – recruitmentu, sběru dat, kvality dat, laboratorní výsledky od dalších dodavatelů, dotazy na nejasnosti – queries • IVRS/RAMOS – automatizovanésledování průběhu studie … • DM (Data Management) pracuje od přípravy studie až do napsání závěrečné zprávy • Čistí data a připravuje je pro statistické zpracování v případě nejasností vypisuje dotaz (query) • Audit (systematické nezávislé posouzení činnosti a dokumentace KH) • Prevence neúmyslného odchýlení od protokolu • Při podezření z úmyslného podvodu • Závěr studie • Primary data cut – moment, ke kterému je ukončen sběr dat a data jsou dále zpracovávána. U pacientů, kteří pokračují ve studii probíhají další procedury a sběr dalších dat pokračuje • RAP – plán přípravy podkladů pro závěrečnou zprávu • Závěrečná zpráva • Hodnocení výsledků • Podle protokolu (PP = per protocol) • Podle léčebného záměru (ITT = intention to treat)

23. Vývoj nového léku – Zákon č. 79/1997 Sb., o léčivech a o změnách a doplnění některých souvisejících zákonů,jak vyplývá ze změn provedených zákonem č. 149/2000 Sb., zákonem č. 153/2000 Sb., zákonem č. 258/2000 Sb., zákonem č. 102/2001 Sb., zákonem č. 138/2002 Sb., zákonem č. 309/2002 Sb., zákonem č. 320/2002 Sb., zákonem č. 129/2003 Sb. Tento zákon stanoví podmínky pro a) výzkum, výrobu, přípravu, distribuci, kontrolu a zneškodňování léčiv, b) registraci, předepisování a výdej léčivých přípravků a prodej vyhrazených léčiv, c) poregistrační sledování a mezinárodní spolupráci při zajišťování ochrany veřejného zdraví a vytváření jednotného trhu léčivých přípravků Evropských společenství (dále jen "Společenství"), d) vedení dokumentace o činnostech uvedených v ustanoveních písmen a) až c).

24. Vývoj nového léku – další legislativa(Zákony 79/1997Sb, 269/2003Sb a Vyhlášky 472/2000Sb, 301/2003Sb, Direktiva 2001/20/EU, Helsinská deklarace v. 2000, Pokyny SÚKL – KLH) • Klinické hodnocení - podmínky zahájení • EUDRA CT „number“ generované Evropskou lékovou agenturou EMEA • Povolení vydané SÚKLem na základě předepsané dokumentace a vyplněné žádosti • Včetně dokladu o pojištění • Souhlas etické komise, o kterém je veden záznam • Místní nebo multicentrické • Informovaný souhlas a poučení pacienta • Řádně dokumentovaný v českém jazyce (pokud je ústní, musí být potvrzen svědky) • Pacient je poučen o studii, právech a povinnostech • Informovat ošetřujícího lékaře

25. Monitorování klinického hodnocení • Vyhláška 472, kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv • § 20 –(1) Dohled nad klinickým hodnocením zajišťuje zadavatel monitorováním klinického hodnocení, kterým ověřuje především, že • a) práva a bezpečnost všech subjektů hodnocení nejsou narušeny, • b) zaznamenávané údaje jsou správné, úplné a ověřitelné na základě zdrojových dokumentů, • c) klinické hodnocení probíhá v souladu s poslední schválenou verzí protokolu a jeho případnými dodatky, SKP a právními předpisy.

26. Vývoj nového léku – SKP (GCP ICH) • Správná klinická praxe (SKP) • Standard pro přípravu, provádění a hodnocení klinických studií • Zajišťuje kontrolu věrohodnosti dat (prevence podvodu) • Zabezpečuje ochranu integrity a soukromí zúčastněných osob (subjektů) • Vymezuje pravidla a vztahy účastníků studií • SKP zajišťuje ochranu pacienta • SKP zajišťuje kvalitu získávaných dat • SKP je zákonným požadavkem

27. Study master file, protokol, CRF… • Study master file obsahuje veškerou dokumentaci nutnou k zákonnému vedení/průběhu klinické studie • Struktura protokolu (plánu klinického hodnocení) je přesně určena SKP, SOP a dalšími směrnicemi • SOP – Standard Operating Procedures jsou přesně popsané a definované postupy, které určují každý krok klinického hodnocení. Jakákoliv odchylka od SOP musí být písemně zdůvodněna, podobně jako odchylka od protokolu • Obsahu protokolu odpovídá individuální záznamník pacienta (Case Record Form) CRF který vyplňuje zkoušející. Dnes jsou v elektronické formě eCRF. • Pacientské deníky si vedou pacienti písemně/elektronicky sami

28. Protokol – příklad DB studie (I) • A double-blind, randomized, placebo-controlled, multi-centre, dose-ranging, parallel group, phase II study to assess efficacy, safety/tolerability, and pharmacokinetics of a thrombopoietin receptor agonist, SB-497115-GR, when administered as 30, 50, and 75 mg once daily for 12 weeks in subjects with chronic hepatitis C–related thrombocytopenia who are potential candidates for antiviral treatment with pegylated interferon and ribavirin

29. Protokol – příklad DB studie (II) TPL000000HCV – associated thrombocytopenia IFN/Rib treated Pre-IFN Placebo x 8w To 48w Placebo x 4w HCV+ <70k platelets 30mg x 4w 30mg x 8w To 48w 50mg x 4w 50mg x 8w To 48w 75mg x 4w 75mg x 8w To 48w N=40

30. TPL 000000 – Úkoly studie (objectives) • Primary • To evaluate effects of SB-497115-GR on platelet counts when administered o.d. for 4 w in subjects with chronic HepC related thrombocytopenia prior receiving the antiviral therapy • Secondary • To evaluate effects of 115 on platelet counts when administered o.d. for 8 w in subjects with chronic HepC related thrombocytopenia during the antiviral therapy • To evaluate PD effects of 115 on markers of thrombopoesis when administered o.d. for 12 w in subjects with chronic HepC related thrombocytopenia • To evaluate effects of 115 on antiviral treatment outcome measures during and after antiviral therapy in subjects with chronic HepC • To evaluate safety and tolerability of 115 when administered o.d. 12 w in subjects with chronic HepC • To evaluate population PK of 115 when administered o.d. 12 w in subjects with chronic HepC

31. TPL 000000 – Cíle studie (endpoints) • Primary • Proportion of subjects with shift from baseline platelet count between 20 000 and 70 000/uL to 100 000/uL after 4 w of administration of 115 prior to antiviral therapy. • Secondary • Mean rise in platelet count during P1 and P2 of the study. • Markers of thrombopoesis – platelet count and serum TPO • Antiviral treatment outcome measures – IFN modification, HepC viral concentration, LFTs during and after 8 w antiviral therapy • Safety and tolerability parameters – physical exam, BP, HR, ECG, Clin lab tests, platelet activation and aggregation, splenic USG, clinical observation, AE reporting • Population PK – ADME, relation between PK and relevant safety and efficacy

32. Protokol struktura – příklad OL – „open label“ (I) Titulní strana Document Number: XY9999/00000/00 Study Identifier: QQQXXXXX GSK Compound Number: GW572016 Issue Date: 25 JUN 2003 Protocol Amendment Number: Protocol amendment number 3 Author(s): ABBREVIATIONS PROTOCOL SUMMARY 1. INTRODUCTION 1.1. Background 1.2. Rationale 2. OBJECTIVE(S) 2.1. Primary 2.2. Secondary 3. STUDY DESIGN 4. STUDY POPULATION 4.1. Number of Patients 4.2. Eligibility Criteria 4.2.1. Inclusion Criteria 4.2.2. Exclusion Criteria 4.2.3. Other Eligibility Criteria Considerations Strana s podpisy Obsah

33. Protokol struktura – příklad (II) 5. STUDY ASSESSMENTS AND PROCEDURES 5.1. Time & Events Schedule 5.2. Demographic and Baseline Assessments 5.3. Safety 5.3.1. Pregnancy 5.3.1.1.Pregnancy testing 5.3.1.2. Time period for collecting pregnancy information 5.3.1.3.Action to be taken if pregnancy occurs 5.4. Efficacy 5.4.1. Definition of Measurable and Non-measurable Disease 5.4.2. Baseline Documentation of Target and Non-target Lesions 5.4.3. Guidelines for Evaluation of Measurable Disease 5.4.4. Assessment of Response 5.4.5. Evaluation of Best Overall Response 5.4.6. Independent Review 5.4.7. Other Efficacy Assessments 5.5. Biomarker(s) 5.5.1. Tissue Blocks (Primary Tumour or Metastatic Disease) 5.5.2. Serum

35. Protokol struktura – příklad (III) 6. INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) 6.1. Description of Investigational Product 6.2. Dosage and Administration 6.2.1. Arm A (GW572016) 6.2.1.1. Dose Delays and Adjustments Arm A (GW572016) 6.2.2. Arm B (hormonal therapy - control) 6.3. GW572016 Dose Rationale 6.4. Treatment Assignment 6.4.1. Patient Identification 6.4.2. Randomisation 6.4.3. Stratification 6.5. Packaging and Labelling 6.6. Handling and Storage 6.7. Product Accountability 6.8. Assessment of Compliance 6.9. Treatment of Investigational Product Overdose 6.10. Occupational Safety 7.CONCOMITANT MEDICATIONS AND NON-DRUG THERAPIES 7.1. Permitted Medications 7.2. Prohibited Medications

36. Protokol struktura – příklad (IV) 8. PATIENT COMPLETION AND WITHDRAWAL 8.1. Patient Completion 8.2. Patient Withdrawal 8.2.1. Patient Withdrawal from Study 8.2.2. Patient Withdrawal from Investigational Product 8.3. Screen and Baseline Failures 9. ADVERSE EVENTS (AE) AND SERIOUS ADVERSE EVENTS (SAE) 9.1. Definition of an AE 9.2. Definition of a SAE 9.2.1. Disease-Related Events or Outcomes Not Qualifying as SAEs 9.3. Lack of Efficacy 9.4. Clinical Laboratory Abnormalities and Other Abnormal Assessmentsas AEs and SAEs 9.5. Time Period, Frequency, and Method of Detecting AEs and SAEs 9.6. Recording of AEs and SAEs 9.7. Evaluating AEs and SAEs 9.7.1. Assessment of Intensity 9.7.2. Assessment of Causality 9.8. Follow-Up of AEs and SAEs 9.9. Prompt Reporting of SAEs to GSK 9.9.1. Timeframes for Submitting SAE Reports to GSK 9.9.2. Completion and Transmission of the SAE Reports 9.10. Regulatory Reporting Requirements For SAEs 9.11. Post-study AEs and SAEs 9.12. SAEs Related to Study Participation

37. Protokol struktura – příklad (V) 10. DATA ANALYSIS AND STATISTICAL CONSIDERATIONS 10.1. Hypotheses 10.2. Treatment Comparisons of Interest 10.2.1. Primary Comparisons of Interest 10.3. Interim Analysis 10.4. Sample Size Considerations 10.4.1. Sample Size Assumptions 10.4.2. Sample Size Sensitivity 10.4.3. Sample Size Re-estimation 10.5. Analysis Populations 10.5.1. Data Sets 10.6. General Considerations for Data Analysis 10.6.1. Withdrawal 10.6.2. Missing Data 10.6.3. Derived and Transformed Data 10.6.4. Other Issues 10.7. Efficacy Analyses 10.7.1. Primary Analysis 10.7.1.1. Time to Progression 10.7.2. Secondary Analysis 10.7.2.1. Tumour Response Rate 10.7.2.2. Clinical Benefit 10.7.2.3. Time to Response 10.7.2.4. Duration of Response 10.7.2.5. Overall Survival 10.7.3. Other Efficacy Analyses 10.8. Safety Analyses 10.8.1. Extent of Exposure 10.8.2. Adverse Events 10.8.3. Clinical Laboratory Evaluations 10.8.4. Other Safety Measures 10.9. Biomarker(s) Analyses

38. Protokol struktura – příklad (VI) 11. STUDY ADMINISTRATION 11.1. Regulatory and Ethical Considerations 11.1.1. Regulatory Authority Approval 11.1.2. Ethical Conduct of the Study and Ethics Approval 11.1.3. Informed Consent 11.1.4. Investigator Reporting Requirements 11.2. Study Monitoring 11.3. Quality Assurance 11.4. Study and Site Closure 11.5. Records Retention 11.6. Provision of Study Results and Information to Investigators 11.7. Information Disclosure and Inventions 11.8. Data Management 12. REFERENCES 13. APPENDICES 13.1. Appendix 1: Country Specific Requirements 13.2. Appendix 2: Histopathology and Grading of Renal Cell Carcinoma 13.3. Appendix 3: American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM Classification of RCC 13.4. Appendix 4: Karnofsky Performance Status Scale 13.5. Appendix 5: Cockcroft & Gault formula 13.6. Appendix 6: Protocol Amendment 01 13.7. Appendix 7: Protocol Amendment 02 13.8. Appendix 8: Protocol Amendment 03

39. Vývoj nového léku – PE a QoL • Farmakoekonomika (PE) • Nový lék musí být nejen účinný a bezpečný, ale i ekonomicky dostupný pro pacienty resp. plátce • Farmakoekonomika využívá vlastní analýzy pro určení hodnoty léčiv a intervencí (např. průkaz nákladové efektivity) • Sledování kvality života (QoL) patří mezi tzv. měkké avšak významné parametry • Výsledků analýz lze využít při jednání o výši úhrady v rámci kategorizace

40. Registrace nového léku (Zákon 79/1997Sb.,Zákon 269/2003Sb., Pokyny SÚKL – REG) • Požadavky na bezpečnost, účinnost a jakost/kvalitu (chemickou a farmaceutickou) • Registrační procedury • Registrace nového přípravku • Prodloužení registrace přípravku • Změny v registraci • Výmaz z registrace • Proces schvalování a uvedení do seznamu registrovaných léčiv • Požadavky harmonizované s legislativou EU od 1. 5. 2004 • Centralizované procedury (např. biotechnologie) – EMEA – 12 - 14 měsíců • Procedury vzájemného uznávání registrací – SÚKL – 9 - 12 měsíců • Národní procedury – SÚKL – 18 měsíců, nemá-li SÚKL doplňující otázky

41. Registrační požadavky v ČR/EU • Obsah registrační složky (dossier) představuje kompletní výsledek veškerých aktivit spojených s vývojem nového léčiva • Část I Souhrn • Část II Chemická a farmaceutická dokumentace • Část III Toxikologie a farmakologie • Část IV Klinické studie

42. Od registrace do lékárny SÚKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv) registrace léčiva Ministerstvo Financí žádost o stanovení maximální ceny Ministerstvo zdravotnictví žádost o kategorizaci a stanovení úhrady Kategorizace proces stanovování výše úhrady VZP (všeobecná zdravotní pojištovna) publikace ve Věstníku

44. Výše úhrady nového léku • Po vydání registračního výměru je nutné • Stanovit maximální cenu • Ministerstvo financí (zveřejnění v cenovém věstníku MF) – možnost prodeje • Kategorizovat • Doporučení kategorizační komise Ministerstva zdravotnictví navrhnout výši úhrady • Stanovit omezení pro úhradu na určitou odbornost, určitou indikaci a určení způsobu úhrady

45. Kategorizace Zasedání 2 x ročně Zástupci MZ, VZP, malých pojišťoven, profesních komor, odborných společností, pacientů ... Oficiální žádost firmy o kategorizaci na MZ Slyšení (hearing) Zasedání pracovní skupiny Plenární schůze Vyhláška MZd

46. A některá léčiva se nemusí dočkat praktického využitívůbec nebo mohou být stažena z používání kdykoli v průběhu svého životního cyklu

47. Postmarketingové sledování: IV. fáze klinického hodnocení • Postmarketingové (poregistrační) hodnocení nového léčiva • Povinnost • O novém léčivu musí být shromaždovány informace 5 let po registraci (nežádoucí účinky) • Cíl • Vyhledávání vzácných nežádoucích účinků léčiv - převážně typu B, t.j. nepředpověditelných z farmakologického hlediska • Předpoklad • Záchyt těchto nežádoucích účinků vyžaduje velké soubory pacientů

48. Bezpečnost léčiv • Pravděpodobnost fatálního nebo život ohrožujícího nežádoucího účinku je 1:50 000 – 1:100 000 • Metody sledování bezpečnosti léčiv • Klinické studie • Spontánní hlášení • Databáze • PEM v UK • Ad hoc hlášení

49. Postmarketingové sledování nového léku Počet pacientů nutný k zachycení 1, 2 a 3 vzácných nežádoucích účinků léčiva typ B * NÚ typu A jsou dány farmakologickými vlastnostmi, jsou dávkově závislé a předpověditelné NÚ typu B jsou vzácné a nelze je obvykle předvídat

50. Farmakovigilance (I) Farmakovigilancí se rozumí dozor nad léčivými přípravky po jejich registraci směřující k zajištění maximální bezpečnosti a co nejvýhodnějšího poměru prospěšnosti léčivého přípravku k jeho rizikům. Farmakovigilance zahrnuje zejména shromažďování informací významných pro bezpečnost léčivého přípravku, včetně informací získaných prostřednictvím klinických hodnocení, jejich vyhodnocování a provádění příslušných opatření.