1 / 24

UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVE PRÍRODOVEDECKÁ FAKULTA

UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVE PRÍRODOVEDECKÁ FAKULTA. Bakalárska práca. Syntéza prekurzorov N,4-diaryloxazol-2-aminových inhibítorov VEGFR 2 TK. Matúš Hlaváč. Školiteľ : Mgr. Peter Šramel. Ciele. selekcia inhibítorov rakovinových kmeňových buniek ( CSCs )

leone
Télécharger la présentation

UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVE PRÍRODOVEDECKÁ FAKULTA

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVEPRÍRODOVEDECKÁ FAKULTA Bakalárska práca Syntéza prekurzorov N,4-diaryloxazol-2-aminových inhibítorov VEGFR 2 TK Matúš Hlaváč Školiteľ : Mgr. Peter Šramel

  2. Ciele • selekcia inhibítorov rakovinových kmeňových buniek (CSCs) • nedávno opísané inhibítory tyrozín kináz: Tyro3 a Mer • návrh syntézy intermediátu5. • príprava prekurzoru8 pre navrhnuté VEGFR2 inhibítory 5 8

  3. Rakovinové kmeňové bunky (CSCs) • sú nediferencované bunky schopné vytvoriť samé seba, alebo rôzne tumorové bunky • zodpovedné za udržanie a rast nádoru • rezistentné na chemo- a rádioterapeutickú liečbu Cieľ=> ovplyvnenie dôležitých signálnych dráh CSCs, eliminácia CSCs, alebo inhibícia ich aktivity Bonnet, D.; DIick, J. E.Nat.Med. 1997, 3, 730 – 737.

  4. Salinomycín • inhibuje rôzne biologické procesy, ktoré sú esenciálne pre CSCs • eliminuje CSCs prsníka a akútnej myeloidnej leukémie (AML SCs) • toxický pre ľudí Naujokat, C.; Laufer S. J. Cancer. Res. Updates, 2013, 2, 36-67.

  5. Receptorové tyrozín kinázy • receptory, nachádzajúce sa v membráne bunky • nevyhnutné pre prežívanie a delenie buniek Rodina TAM: Axl, Mer a Tyro3 tyrozín kinázy Normálne vlastnosti : - podporujú rast a život bunky - tvorba krvných doštičiek Zvýšená expresia (aktivita) => bola zaznamenaná v bunkách rôznych typov rakoviny Liu, J.; Zhang, W.; Stashko, M.; DeRyckere, D.; Cummings, C.T.; Hunter, D.; Yang, C.; Jayakody, C. N.; Cheng, N.; Simpson, C.; Norris-Drouin, J.; Sather, S.; Kireev, D.; Janzen, W. P.; Earp, H. S.; Graham, D. K.; Frye, S. V.; Wang, X. Eur. J. Med. Chem. 2013, 65, 83-93.

  6. Nedávno vyvinuté inhibítory Mer kinázy Zhang; Zhang, D.; Stashko, M. A.; DeRyckere, D.; Hunter, D.; Kireev, D.; Miley, M. J.; Cummings, C.; Lee, M.; Norris-Drouin, J.; Stewart, W. M.; Sather, S.; Zhou, Y.; Kirkpatrick, G.; Machius, M.; Janzen, W. P.; Earp, H. S.; Graham, D. K.; Frye, S. V.; Wang, X. Eur. J. Med. Chem. 2013, 56, 9683-9692.

  7. Nedávno vyvinuté inhibítory Tyro3 TK Powell, N. A.; Hoffman, J. K.; Ciske, F. L.; Kaufman, M. D.; Kohrt, J. T.; Quin III, J.; Sheehan, D. J.; Delaney, A.; Sangita, M. B.; Catana, C.; McConnell, P.; Ohren, J.; Perrin, L. A.; Edmunds, J. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 1046-1050.

  8. Praktická časť

  9. predikované N- a O- (4,5) regioizomerne štruktúry inhibítorov VEGFR2 TK

  10. Príprava prekurzoru oxazolových VEGFR2 inhibítorov (8)

  11. Syntéza 1-(4-amino-3-brómfenyl)etanónu (2) Patent; Illig; Carl, R.; Ballentine, Shelley, K.; Schen; Jinsheng; DesJarlais; Louise, R.; Meegalla; Sanath, K.; Wall; Mark; Wilson; Kenneth. US2007/249647, 2007, (A1)

  12. Syntéza N-(4-acetyl-2-brómfenyl)-2,2,2-trifluoracetamidu (3) Patent; Cai, L.; Pike, V.; Innis, R. US Gov. Health and Human Serv. WO2007/124345, 2007, (A2).

  13. Syntéza N-(2-bróm-4-(2-brómacetyl)fenyl)-2,2,2-trifluóracetamidu (5) Dumur, F.; Mayer, C.R. Helv. Chim. Acta. 2013, 96, 889-896.

  14. Syntéza prekurzoru (8) 7 % 16 % Ge, Y.; Ipek, M.; Massefski, W.; Pan, N.; Tam, S.; Xiang, J.; Suri, V.; Tam, M.; Tobin, J. F.; Xing, Y.; Xu, X. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2865-2869.

  15. Záver • spravili sme prehľad o doteraz opísaných inhibítoroch CSCs a tiež o nových inhibítoroch Mer a Tyro3 TK • trojstupňovou syntézou sme pripravili požadovaný acetofenónový intermediát 5 s 56 % výťažkom 5 • pripravili sme prekurzor inhibítorov VEGFR2 TK 8 so • 16 % výťažkom 8

  16. Ďakujem za pozornosť

  17. Je chrániaca trifluoracetátová skupina dostatočne stabilná v bázickom prostredí počas separácie produktov? Aké iné chrániace skupiny by sa dali použit na protekciu amino skupiny? 1, monochloridester kys. ftalovej 2, terc-butyloxykarbonylová skupina 3, benzoyloxykarbonylová skupina (Cbz)

  18. Mechanizmus vzniku vedlajšieho imidazolonového produktu 9

More Related