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第四章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱 (Plasma Lipoproteins and Its Metabolic Disorder)

第四章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱 (Plasma Lipoproteins and Its Metabolic Disorder). 长沙医学院 李子博. 主要内容. 一、血浆脂蛋白及其代谢. 二、脂蛋白代谢紊乱. 三、脂蛋白代谢紊乱与 AS. 四、高脂蛋白血症的预防和治疗. 五、脂蛋白和脂质测定. 　第一节 血浆脂蛋白. 一、血浆脂蛋白定义. 二、血浆脂蛋白基本结构. 三、血浆脂蛋白分类. 四、血浆脂蛋白特征. 分布：脂库 储存脂（可变脂）. 甘油三酯. triacylglycerol. 脂类. lipids. 分布：各种生物膜

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第四章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱 (Plasma Lipoproteins and Its Metabolic Disorder)

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  1. 第四章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱 (Plasma Lipoproteins and Its Metabolic Disorder) 长沙医学院 李子博

  2. 主要内容 一、血浆脂蛋白及其代谢 二、脂蛋白代谢紊乱 三、脂蛋白代谢紊乱与AS 四、高脂蛋白血症的预防和治疗 五、脂蛋白和脂质测定

  3. 　第一节 血浆脂蛋白 一、血浆脂蛋白定义 二、血浆脂蛋白基本结构 三、血浆脂蛋白分类 四、血浆脂蛋白特征

  4. 分布：脂库 储存脂（可变脂） 甘油三酯 triacylglycerol 脂类 lipids 分布：各种生物膜 基本脂（固定脂） 类脂 lipoid （磷脂、胆固醇（酯）等）

  5. 血浆脂类简称血脂 • 总胆固醇(TC) 游离胆固醇(FC) 胆固醇酯 (CE) • 磷脂(PL) • 甘油三酯(TG) • 游离脂肪酸(FFA) • 糖酯等 • 外源性食物脂类 • 内源性肝合成的脂类及 • 脂肪组织 • 血浆脂质总量:4.0～7.0g/L

  6. 血浆脂蛋白定义： 血浆脂蛋白( lipoprotein, LP)：脂类难溶于水，正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。 是血浆脂类的主要存在形式与运输形式. 脂类+载脂蛋白 脂蛋白

  7. 血浆脂蛋白结构： 大致为球形颗粒，由两大部分组成:即疏水性的内核和亲水性的外壳。内核由不同量的CE与TG组成，表层由载脂蛋白、PL及FC组成，FC及PL的极性基团向外露在血浆中。

  8. 血浆脂蛋白分类： 超速离心法：根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。 分离方法 电泳法：根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电 荷不同,利用电泳将其分离，并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。

  9. 乳糜 微粒 0.95 CM VLDL 1.006 IDL CM残粒 1.02 LDL Lp(a) 1.10 HDL2 1.15 直径(nm) HDL3 1.20 500 5 10 20 40 80 60 • 血浆脂蛋白主要特征： 各类脂蛋白颗粒的密度及体积

  10. Lp（a） LP（a）的结构及代谢 1、脂质成分与LDL类似，主要是胆固醇(TC) ；蛋白质是由 Apo B100与一个Apo（α）以二硫键共价结合而成 。 2、Lp(α)的特性主要由Apo(a)决定。若去除Apo(a)，则剩余 部分在化学组成、免疫及化学特性方面均与LDL十分相似。 3、Lp(α)不是LDL的代谢产物，是一种独立的特殊脂蛋白，不 能转化为其它脂蛋白。 4、肝脏是合成Apo（a）的主要场所。

  11. Lp（a） 临床意义 1、Lp(a)是冠心病的一个独立危险因素。不受饮食、运动、 吸烟、酗酒及年龄等因素所影响，主要由遗传因素决定。 2、血浆Lp(a)的危险性临界水平一般在0.2-0.3g/L，如超过 ＞0.30 g/L则AS的危险性上升2倍，如同时伴有LDL-C上 升，CHD的相对危险性上升5倍。且LP（a）水平越高，发 生CHD则越早。 3、Lp(a)具有多基因遗传特性，有CHD家族史者，Lp（a）阳 性率明显高于无家族史者。 4、高Lp（a）与颈动脉粥样硬化和脑动脉梗塞也有明显关系。

  12. 一、载脂蛋白的蛋白组成与特征 二、载脂蛋白基因结构与染色体基因定位 第二节 载脂蛋白

  13. 定义： 脂蛋白的蛋白部分称为载脂蛋白(apolipoprotein，Apo) • 种类： 按1972年Alaupovic建议的命名方法，用英文字母顺序编码，分为ApoA、B、C、D、E、F、G、H、J等。由于氨基酸组成的差异，每一型又可分若干亚型。

  14. 功能： 1、稳定脂蛋白结构功能 2、调节与脂蛋白代谢有关酶的活性 3、识别脂蛋白受体功能

  15. 载脂蛋白基因结构与染色体基因定位： 载脂蛋白基因结构特点 1、除ApoAⅣ，B、(a)外，Apo的共同特点是含有三个内含子 和四个外显子,内含子插入外显子的位置大致相同，基本上按照生理/功能的不同，将其加以分隔。

  16. 2、载脂蛋白基因以基因簇形式存在。 基因中以紧密连锁方式有序地进行排列而成的一组结构基因,或属于同 一 个操纵子, 或不属于同一个操纵子,称为基因簇。 同位于11q2 形成一个 基因簇 ApoE ApoCⅠ ApoCII ApoCⅢ ApoAⅠ ApoAⅣ ApoAⅤ 同位于19q1形成一个基因簇

  17. 第三节 脂蛋白受体 脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。 迄今为止报道的受体已有很多种，主要有LDL受体、清道夫受体、VLDL受体。 一、低密度脂蛋白受体 二、极低密度脂蛋白受体 三、清道夫受体

  18. 定义： 脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白。它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用,从而介导细胞对脂蛋白的摄取与代谢，进一步调节细胞外脂蛋白的水平。

  19. 一、低密度脂蛋白受体(LDLR) LDL受体是一种多功能蛋白，由836个氨基 酸残基组成36面体结构蛋白， 分子量约115kD, LDLR由五种不同结构域组成 LDL受体结构

  20. （1）亲和性： 其配体为ApoB100和ApoE，能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为ApoB-E受体。 ApoB48不是其配体。 （2）功能： 在细胞结合、摄取和降解LDL及其它含ApoB100的脂蛋白（如VLDL、β-VLDL ）过程中起中介作用，对维持细胞和全身胆固醇平衡起重要作用。

  21. 注：β-VLDL为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常VLDL比较：注：β-VLDL为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常VLDL比较： ①密度范围相似，但琼脂糖电泳相当于β-LP的位置； ②在组成上，其核心富含CE，主要Apo为ApoE，而ApoC含量远较VLDL少。

  22. （3）特异性： 因LDL含ApoB100最多，故该受体与LDL的亲和力最高，有利于LDL被吞入细胞内进一步代谢。 LDL65％～70％是依赖肝细胞的LDLR清除。 （4）竞争性： 其它含ApoB/E的脂蛋白可与LDL竞争该受体。

  23. LDLR途径 LDL或其他含ApoB100、E的脂蛋白通过与LDL受体 结合，内吞入细胞，从而使细胞获得脂类（主要是胆 固醇）的代谢过程。

  24. LDLR途径依赖于LDLR介导的细胞膜吞饮作用完成 LDL与有被小泡与溶酶体融合后，LDL经溶酶体酶作用: CE→Ch+FFA TG→FFA ApoB→AA LDL被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库，供细胞膜等膜结构利用。 第4步 第2步 第5步 第3步 第6步 第7步 第l步 LDL受体途径示意图

  25. 细胞内胆固醇代谢调节机制: 主要受细胞内FC浓度的调节，若胞内浓度升高，可能： ①出现抑制HMGCoA还原酶，以减少自身的胆固醇合成； ②抑制LDLR基因表达，减少LDLR的合成，从而减少LDL的摄取，这种LDLR减少的调节过程称为下调。 ③激活内质网ACAT，Ch→CE，供细胞的需要。 经上述的变化，用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。

  26. （5）生理意义 LDL受体途径是血浆LDL代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆固醇过度堆积，从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。

  27. 二、极低密度脂蛋白受体 （1）结构与分布 VLDLR结构与LDLR类似，并非完全相同，与LDLR的比较,分别有55％、52％、19％、32％、46％的相同性。广泛分布在代谢活跃心 肌，骨骼肌、脂肪组织等细胞。

  28. （2）特性 VLDLR仅对含ApoE的脂蛋白(VLDL、β-VLDL和VLDL残粒)有高亲和性结合，对LDL低亲和性。

  29. （3）生理功能 与VLDL及其残粒、β-VLDL等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。 LDLR受细胞内胆固醇负反馈抑制。 VLDLR则不受其负反馈抑制，因为VLDL的配体关系，使β-VLDL的摄取不受限制。 VLDL残粒与肝受体的亲和力比VLDL大很多，被肝清除的速率比VLDL快。 VLDLR在脂肪细胞中多见，可能与肥胖基因有关。

  30. 三、清道夫受体（scavenger receptor, SR） SR是一个大家族，按分子结构分为六大类:SR-A、-B、-C、-D、-E 、-F。 SR-A类清道夫受体(SR-A）有6个结构功能区组成。该受体的I、Ⅱ型均由六个区域部分组成，包括:

  31. 清道夫受体配体： SR配体谱广泛，有： 乙酰化或氧化LDL。 多聚次黄嘌呤核昔酸，多聚鸟嘌呤核苷酸。 多糖如硫酸右旋糖酐、细菌脂多糖(内毒素)。 某些磷脂，如丝氨酸磷脂(卵磷脂不是配体)。 配体谱的共同特点均为多阴离子化合物。 清道夫受体功能： 可能有以下方面： 使细胞泡沫化，促进粥样斑抉的形成。 清除细胞外液修饰LDL，有防御功能。 具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。

  32. 第四节 脂代谢有关酶类与特殊蛋白质 LPL LCAT 参与脂蛋白代谢主要关键酶有: 脂蛋白脂肪酶（LPL）、肝酯酶（HL）、卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT）、HMGCoAase 特殊蛋白质有: 胆固醇酯转移蛋白（CETP） 均参与脂类代谢的多个环节。 HMGCoAase HL(HTGL)

  33. 一、脂蛋白脂肪酶（LPL） 来源：脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞、巨噬细胞等合成。 化学本质： 糖蛋白，60kD性质： 能与毛细血管内皮细胞表面的多聚糖结 合，肝素可促进LPL释放，从而提高LPL活性。 活性的调节：ApoCⅡ 为活化剂

  34. 功能1．水解CM、VLDL中的TG（主要） 2．分解PL，如卵磷脂（磷脂酰胆碱）、磷脂酰乙醇胺3．促进脂蛋白之间PL、Apo和Ch的转换4．促进CM残粒的摄取

  35. 二、肝酯酶/肝甘油三酯脂肪酶（HL/HTGL） 来源： 肝实质细胞化学本质： 糖蛋白，53kD 活性调节:不需要ApoCⅡ作为活化剂

  36. 功能:1.（主要）水解VLDL及其残粒、β-VLDL中的TG。2．调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进HDL3→HDL2 有利于防止肝外组织过量胆固醇堆积。3. 促进肝对HDL中未酯化胆固醇的摄取。

  37. 三、卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT） 来源与特性:由肝合成，在血液中发挥催化作用。以游离形式或与HDL结合形式存在。糖蛋白，含416个氨基酸残基，63kD。 活性调节:Apo AI为最重要的激活剂。

  38. 功能1. (主要)催化HDL中的FC→CE，CE进入HDL核心储存。 卵磷脂 FC溶血卵磷脂 CE 2. 参与Ch的逆向转运和组织中过量Ch的清除。

  39. 四、羟甲基戊二酸单酰CoA （HMG CoA）还原酶 分布与特性凡能合成胆固醇的组织细胞均有该酶存在。含量 较多的场所是：肝、皮肤、肾上腺、性腺等。 功能该酶为胆固醇合成的限速酶。

  40. 五、胆固醇酯转移蛋白（CETP） 来源与性质:由肝、小肠、肾上腺、脂肪组织和巨噬细胞等合成疏水性蛋白质，74ku功能： 促进脂蛋白之间脂类的交换，参与血浆胆固醇的逆向 转运。 胆固醇的逆向转运：肝外→肝 若缺乏CETP，则HDL中的CE不能运出，导致 血浆HDL-c↑

  41. 第五节 脂蛋白代谢 一、外源性脂质代谢 二、内源性脂质代谢

  42. 外源性脂质代谢：指食物中摄入的胆固醇和甘油三酯在外源性脂质代谢：指食物中摄入的胆固醇和甘油三酯在 小肠中合成CM及CM的代谢过程 。 内源性脂质代谢：指肝脏合成VLDL，然后转变为IDL和 LDL，并被肝脏或其它器官代谢以及 HDL的代谢过程。 胆固醇的逆向转运： HDL参与将胆固醇从外周组织运输到肝脏的过程。

  43. 一、外源性脂质代谢 从食物中摄取的外源性脂质(主要是TG)，在肠内被脂酶水解成FFA、MG。由肠吸收进入细胞内，再重组成TG及PL。 新产生的TG、TC、PL、ApoB48、ApoAI构成巨大分子CM，经淋巴管至胸导管进入血液循环。

  44. HDL (ApoC,E) ↓ CM(血液) →成熟型CM (TG) LPL↓ MG+FFA 　　　　　　 ↓ 被细胞摄取利用或贮存 CM经LPL作用后，剩下的残留物被称为CM残粒，随血液进入肝脏迅速被代谢。 CM是食物由来的外源性脂质进入末梢组织的载体。 CM的功能主要是运输外源性TG。

  45. 二、内源性脂质代谢 VLDL代谢 肝脏是脂质代谢的主要器官，由内源性TG、ApoB100、C、E在肝脏合成VLDL释放入血液。VLDL是内源性脂质进入组织的运输载体。 VLDL的生理功能:运输内源性TG

  46. LDL代谢 LDL由血液中VLDL转变而来，也可由肝脏合成。 富含CE，主要来自于HDL(需经CETP转运） 功能：转运内源性胆固醇（肝脏→肝外组织）的 主要形式

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