Leczenie systemowe, rak piersi i rak płuca

1. Leczenie systemowe, rak piersi i rak płuca Aleksandra Łacko Katedra Onkologii

2. Wydolność konwencjonalnych metod leczenia onkologicznego • 25/100 - CHIRURGIA • 20/100 - RTH • 10/100 - CTH / HTH Leczenie systemowe + miejscowe= leczenie skojarzone Chir +/- RTH +/- CTH/HTH Wyższa skuteczność ! Możliwość leczenia oszczędzającego!

3. Metody leczenia systemowego • Chemioterapia • Hormonoterapia • Immunoterapia • Przeciwciała • Immunotoksyny • Radioimmunoterapia • IL, IFN, LAK • Leczenie celowane • Inhibitory przekazu sygnału • Inhibitory angiogenezy • Przeciwutleniacze • Inhibitory metallomatriksproteinaz • Terapia genowa

4. Leczenie systemowe • Leczenie indukcyjne • Leczenie uzupełniające • Leczenie paliatywne • CTH z intencją wyleczenia jako samodzielna metoda leczenia Postępowania radykalne w ramach leczenia skojarzonego

5. Zmniejszenie masy guza Ocena wrażliwości na stosowane leczenie Likwidacja mikroprzerzutów Umożliwienie leczenia miejscowego (Chir/RTH) Umożliwienie leczenia oszczędzającego w wybranych przypadkach Rak piersi Rak jajnika Niedrobnokomórkowy raka płuca (NDRP) Nowotwory głowy i szyi Mięsaki tkanek miękkich u dzieci Leczenie indukcyjne

6. Likwidacja domniemanych mikroprzerzutów Wydłużenie czasu wolnego od choroby Zmniejszenie ryzyka nawrotu Celowość z wybranych grupach chorych wyodrębnionych na podstawie ryzyka nawrotu Rak piersi Rak jajnika Niedrobnokomórkowy raka płuca (NDRP) Rak jelita grubego Leczenie uzupełniające

7. Zmniejszenie dolegliwości Poprawa komfortu życia Wydłużenie czasu przeżycia Stosowana w nowotworach chemiowrażliwych/ względnie chemiowrażliwych Nowotwory wrażliwe na leczenie systemowe Leczenie paliatywne

8. Chemioterapia Korzyści • krótszy czas do uzyskania odpowiedzi • uzyskanie wyleczeń w npl. chemiouleczalnych • Większa liczba nowotworów wrażliwych Wady • powikłania • Oporność (krótki czas trwania odpowiedzi) • nieznane czynniki predykcyjne odpowiedzi

9. Hormonoterapia Korzyści • skuteczność w leczeniu nowotworów hormonozależnych (rak piersi, gruczołu krokowego, trzonu macicy) • dobry profil tolerancji • znane czynniki predykcyjne odpowiedzi (obecność receptorów dla hormonów steroidowych) • długotrwałe odpowiedzi • brak oporności krzyżowej na leki o innym mechanizmie działania Wady • dłuższy czas do uzyskania odpowiedzi • brak skuteczności w przypadku guzów hormononiezależnych

10. Hormonoterapia w raku piersi Po menopauzie tkanka tłuszczowa guz i tkanki wokół guza Przed menopauzą jajniki LH/FSH inhibitor owariektomia inhibitor aromatazy osteoporoza zaburzenia gospodarki lipidowej ESTROGEN Tamoksyfen oporność działanie agonistyczne rak trzonu macicy koagulopatie

11. Leczenie celowane • Wybrane, obecnie dostępne w leczeniu preparaty o działaniu celowanym: • Przeciwciała monoklonalne • trastuzumab- rak piersi • rytuksimab- chłoniaki • cetuksymab- rak jelita grubego, now. płaskonabłonkowe regionu głowy i szyi • bewacyzumab- rak jelita grubego, rak piersi, NDRP • Inhibitory kinazy tyrozyny • imatynib- CML, GIST • erlotynib- NDRP, rak trzustki • sorafenib- jasnokomórkowy rak nerki • sunitynib- jasnokomórkowy rak nerki

13. Powikłania leczenia onkologicznego • Odwracalne vs nieodwracalne • Związane z chorobą vs leczeniem vs chorobą i leczeniem • Ocena czynników ryzyka wystąpienia działań niepożądanych • Postępowanie • monitorowanie • leczenie • zapobieganie

14. Powikłania po chemioterapii ocena czynników ryzyka powikłań CHTH KOLEJNY CYKL neutropenia infekcje powikłania metaboliczne opóźnione NiW niedokrwistość zespół błon śluzowych biegunki powikłania późne wczesne NiW 0 (dni) 5 7 14 21 mies., lata

15. Nudności i wymioty • najczęściej występujące i najbardziej uciążliwe dla chorego powikłanie CTH • pomimo wprowadzenia nowych grup leków przeciwwymiotnych - problem nadal istnieje Patogeneza • Leczenie przeciwnowotworowe • CTH • RTH • Inne przyczyny • związane z chorobą nowotworową np. niedrożność p.p. przerzuty do OUN i wątroby, hiperkalcemia • stosowaniem leków np. opioidów

16. Leki przeciwwymiotne

17. Nudności i wymioty • Kategorie N i W związanych z leczeniem cytostatykami • ostre • opóźnione • antycypacyjne • przełamujące • oporne

18. Opóźnione nudności i wymioty • Charakterystyka • najczęściej występują po pochodnych platyny w wys. dawkach, lekach alkilujących i antracyklinach • silny bodziec emetogenny • źle kontrolowana faza ostra • Postępowanie • steryd + antagonista rec. dopaminowego • antagonista receptora 5-HT3 w przypadku nieskutecznego leczenia konwencjonalnego • korekta premedykacji w fazie ostrej • antagonista rec. kininowego w dniu 1, 2, 3

19. Zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i gardła • Częste • CTH - 40-50% • RTH - 60% • CTH+RTH - 80% • Wyniszczające, utrudniając: jedzenie, picie, połykanie, mówienie • Przyczyna powikłań wtórnych • Zakażenia (miejscowe i systemowe) • Bakteryjne • Grzybicze • Konieczność stosowania analgetyków opioidowych • Konieczność prowadzenia pełnego żywienia pozajelitowego z powodu trudności w przełykaniu

20. Zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i gardła

21. Fazy zapalenia błony śluzowej

22. Zapalenie błony śluzowej

23. Neutropenia i zakażenia • Postępowanie w gorączce neutropenicznej (wzrost ciepłoty ciała>380C, G <500/mm³) • badanie fizykalne i wywiad • pobranie materiału do badań bakteriologicznych i mykologicznych • rtg klp, morfologia z rozmazem, biochemia • empiryczna antybiotykoterapia

24. Leczenie gorączki neutropenicznej

25. Zasady leczenie gorączki neutropenicznej • początek leczenia przed wynikiem badań mikrobiologicznych • dobór antybiotyków zależnie od czasu trwania i głębokości neutropenii oraz objawów klinicznych i laboratoryjnych z uwzględnieniem charakterystyki mikrobiologicznej • w leczeniu infekcji o łagodnym przebiegu przy dobrym stanie klinicznym chorego wystarcza monoterapia antybiotykiem iv zgodnym z antybiogramem • stosowanie 2 lub 3 antybiotyków z lub bez antybiotyku glikopeptydowego (np. wankomycyna), gdy G <100 /μl i stan pacjenta zagraża rozwinięciem ciężkiej infekcji lub sepsy

26. Biegunki • Patogeneza • Leczenie przeciwnowotworowe • biegunki z upośledzeniem absorpcji (jatrogenne zapalenia błony śluzowej) • biegunki w przebiegu zespołu cholinergicznego (topotekan, irynotekan) • Choroba nowotworowa • zespół biegunkowy w przebiegu rakowiaka, raka rdzeniastego tarczycy, aktywnych hormonalnie nowotworów trzustki) • Inne przyczyny • antybiotykoterapia • zakażenia bakteryjne • zmniejszenie podaży pokarmu drogą doustną

27. Biegunki • Leczenie • uzupełnienie niedoboru płynów • monitorowanie/korekta stężenia elektrolitów • diagnostyka mikrobiologiczna stolca w kierunku zakażenia bakteryjnego • antybiotykoterapia w oparciu o antybiogram • antybiotykoterapia empiryczna (gorączka + neutropenia) • diagnostyka w kierunku krwawienia • test na krew utajoną

28. Algorytm oceny i postępowania u chorych z jatrogenną biegunką • OCENA • wywiad dot. wystąpienia i czasu trwania • liczba i charakter wypróżnień • ocena objawów towarzyszących • przyjmowanych leków • diety • BIEGUNKA NIEPOWIKŁANA • nawodnienie (po) • modyfikacja diety • przerwanie CTH (jeśli w st.2) • BIEGUNKA POWIKŁANA (CTC st. 3 lub 4 • lub st. 1 lub 2 ze): • skurczowymi bólami brzucha • NiW w st. > 2, obniżony PS • gorączka, sepsa, neutropenia • krwawienia, odwodnienie • nawodnienie (po) • modyfikacja diety • przerwanie CTH (jeśli w st.2) • HOSPITALIZACJA • oktreotyd • płyny iv i antybiotyki • badanie stolca, morfologia • przerwanie CTH • kolejne cykle CTH • w obniżonych dawkach • Loperamid • antybiotyk po • obserwacja odpowiedzi Progresja do powikłanej Utrzymująca się biegunka

29. Algorytm oceny i postępowania u chorych z jatrogenną biegunką Utrzymująca się biegunka w st. 1-2 (bez gorączki, neutropenii, odwodnienia) • Leczenie ambulatoryjne • badanie stolca (krew, leukocyty, Clostridium, • Salmonella, Escherichia, Compylobacter) • morfologia • badanie j. brzusznej • uzupełnienie płynów/elektrolitów • przerwanie podawania loperamidu • leki II linii: oktreotyd, morfina

30. Podsumowanie • Leczenie systemowe jest zasadniczym elementem leczenia skojarzonego • Jest także stosowane samodzielnie zarówno z założeniem radykalnym jak paliatywnym • Jego stosowanie jest związane z ryzykiem działań niepożądanych • Zasadnicze znaczenie ma właściwy dobór chorych i zapobieganie/leczenie powikłań

31. RAK PIERSI Epidemiologia, rozpoznanie, podstawy leczenia

32. Rak piersi • Najczęstszy nowotwór u kobiet • Rosnący trend umieralności i zachorowalności • 10 981 nowych zachorowań /2000 • Etiologia • Płeć • Wiek • Rodzinne występowanie r.p. w młodym wieku • Pierwsza miesiączka w młodym wieku • Późna menopauza • Długotrwała HTZ • Choroby proliferacyjne piersi • Nosicielstwo mutacji BRCA1 BRCA2

33. RAK PIERSI - POLSKA EPIDEMIOLOGIA 1978 1993 1996 Zachorowalność 4860 8416 9681  15%  49% Umieralność 3312 4381 4738  8%  43% % Zachorowalność / umieralność 68% 52% 49%

34. WIEK SAMOBADANIE BADANIE LEKARSKIE MMG 20-40 1/ miesiąc 1/36 m Nie 40-49 1/ miesiąc 1/12 m Nie* >49 1/ miesiąc 1/12 m Co 12-24 m Rak piersi- schemat badań profilaktycznych (dla kobiet bez objawów i dodatkowych czynników ryzyka)

37. Rak piersi-patomorfologia • Raki przedinwazyjne • Rak przewodowy • Rak zrazikowy • Raki inwazyjne (naciekające) • Rak przewodowy • Rak zrazikowy • Rak rdzeniasty • Rak śluzotwórczy • Rak cewkowy • Inne rzadkie typy

38. Rak piersi- ocena st. zaawansowania • System stopniowania (AJCC-2003) • T (guz) • N (węzły chłonne) • M (przerzuty odległe)

39. Rak piersi- ocena st. zaawansowania • Tx- tu nie może być oceniony • T0- brak tu • Tis- carcinoma in situ • T1- tu < 2 cm • T2 - tu >2 cm, ale > 5 cm • T3 - tu > 5 cm • T4- tu każdej wielkości naciekający ścianę klp lub skórę • T4a- naciek ściany klp • T4b-obrzęk, owrzodzenie, guzki satelitarne w skórze • T4c- T4a i T4b • T4d- rak zapalny

40. Rak piersi- ocena st. zaawansowania • Nx- regionalnych LN nie można ocenić • N0- brak przerzutów w LN • N1- przerzuty do ruchomych LN pachowych po stronie guza • N2- przerzuty do nieruchomych LN pachowych po stronie guza, lub w klinicznie jawnych LN piersiowych wewn (jeśli przerzuty w LN pachowych są klinicznie nie stwierdzone) • N2a- przerzuty do nieruchomych LN pachowych po stronie guza • N2b-przerzuty w klinicznie jawnych LN piersiowych wewn(jeśli przerzuty w LN pachowych są klinicznie nie stwierdzone) N3- przerzuty w LN podobojczykowych po stronie guza lub klinicznie jawnych LN piersiowych wewn po stronie guza przy obecności klinicznie jawnych przerzutów w LN pachy po stronie guza lub przerzuty w Lnnadobojczykowych po stronie guza, z zajęciem lub bez zajęcia LN piersiowych wewn lub pachowych

41. Rak piersi-czynniki rokownicze • Wiek • Stan menopauzalny • Typ histol. I st. złośliwości (G) • Liczba zajętych przez nowotwór węzłów chłonnych • Stopień ekspresji ER i PgR • Stopień ekspresji receptora HER2

42. Rak piersi-leczenie • Przedinwazyjny rak piersi • Rak przewodowy in situ (DCIS) • Rak zrazikowy in situ (LCIS) • Inwazyjny rak piersi • Operacyjny (stopień I, II część chorych w stopniu IIIA) • Nieoperacyjny (część chorych w stopniu IIIA, wszystkie chore w stopniu IIIB) • Uogólniony rak piersi (stopień IV)

43. Rak piersi-leczenie raka przedinwazyjnego • LCIS • Obserwacja (ryzyko powstania raka inwazyjnego-20% w okresie 15 lat) • Badanie kliniczne co 6-12 m przez 5 lat, • MMG co 12 m • DCIS • Mastektomia prosta (zajęcie >2 kwadrantów) • Oszczędzające leczenie chirurgiczne • TAM w leczeniu uzupełniającym (ER/PgR+)

44. Rak piersi-leczenie raka inwazyjnego w stopniu I, IIA i IIB • Leczenie chirurgiczne • Mastektomia+ limfadenektomia pachowa • Oszczędzające (wycięcie guza z marginesem tk. zdrowych + limfadenektomia pachowa +RT • Leczenie uzupełniające • Chemioterapia • Hormonoterapia • Radioterapia

45. Leczenie chirurgiczne • Mastektomia+ limfadenektomia pachowa • Oszczędzające (wycięcie guza z marginesem tk. zdrowych + limfadenektomia pachowa +RT • Limfadenektomia – usunięcie węzłów chłonnych piętra I, II i III • Limfadenektomia – usunięcie węzłów chłonnych piętra I, II • Cecha N0 • Największy wymiar guza < 3 cm • Doświadczenie chirurgicznie • Ocena węzła wartowniczego

46. Rak piersi-uzupełniające leczenie systemowe • Czynniki decydujące o wskazaniach do systemowego leczenia uzupełniającego • pTNM • Liczba zajętych przerzutowo węzłów chłonnych • Cecha G • ER i PgR • Stan menopauzalny • Wiek • Choroby przebyte i współistniejące

47. Rak piersi-uzupełniające leczenie systemowe, grupy ryzyka • Grupa niskiego ryzyka (wszystkie z wymienionych) • Średnica guza <1cm • G1 • ER, PgR + • Wiek >35 lat • Grupa wysokiego ryzyka (jeden z wymienionych) • Średnica guza >1cm • G2 lub G3 • ER, PgR - • Wiek <35 lat

48. Rak piersi-uzupełniające leczenie systemowe • Hormonoterapia • TAM (20mg/dz-5 lat) w przypadku ER, PgR+ • Kastracja (Chir/RT/ aLHRH)- chore przed menopauzą, ER, PgR+ • Chemioterapia • Kwalifikacja • pN+, ER/PgR- • pN0, z kategorii wysokiego ryzyka nawrotu • Czas leczenia 4-6 miesięcy • Schematy leczenia • CMF (cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl) • AC, FAC, EC, FEC (z udziałem antracyklin)

49. Rak piersi-uzupełniająca RT • Po chirurgicznym leczeniu oszczędzającym • Po mastektomii • Przerzuty w co najmniej 4 węzłach chłonnych • W ocenie patologicznej guz> 5 cm • Dodatnie marginesy chirurgiczne

50. Rak piersi-leczenie raka inwazyjnego w stopniu IIIA i IIIB • Stadium pierwotnie operacyjnie (T3N1M0) – leczenie jak w stopniu I i II • Stadium pierwotnie nieoperacyjne (każde TN2M0) • Pierwotna CT lub HT (3-4 miesiące) • Leczenie lokoreginalne • Radykalna mastektomia lub leczenie oszczędzające • Radykalna RT (brak RR lub p/wskazania do leczenia chirurgicznego)