Il dolore neuropatico da cancro: diagnosi e terapia

1. Il dolore neuropatico da cancro:diagnosi e terapia “Per una vita come prima” malati di cancro, sintomi, terapie 19 – 24 aprile 2008 Oscar Corli Direttore medico C.E.R.P.(Centro per la Ricerca e lo Studio del Dolore) Ist. MARIO NEGRI, Milano

2. aspetti epidemiologici, classificatori e definitori

3. cause del dolore nel malato con cancro • dovuto allo sviluppo delle masse tumorali • dovuto alle terapieantitumorali • concomitante 65% 20-25% 10% 50% • dolore solo nocicettivo • dolore solo neuropatico • dolore misto 10% 40%

4. dolore nocicettivo e dolore neuropatico Stimolo a partenza dai nocicettori Firing periferico a intensità e frequenza non molto elevate Modello del dolore nocicettivo Firing periferico a intensità e frequenza molto elevate Stimolo a partenza ectopica Modello del dolore neuropatico

5. prevalenza del dolore neuropatico nel malato oncologico • nel 31% dei casi (Twycross, 1982) • nel 50% dei casi (Cherny, 1994) • nel 40% dei casi (Caraceni, 1999) • nel 25% dei casi (Corli, 2003) Dolore neuropatico da cancro Dovuto ai trattamenti Dovuto alle masse tumorali

6. dolore neuropatico:che cosa succede a livello periferico fisiopatologia del dolore neuropatico da cancro

7. lesione completa dell’assone Aree a rischiodi ectopie 3 2 Sprouting Si crea un“end-bulb” • Possibile ricongiunzionecon recupero funzionale(fisiologico o anomalo) • Non ricongiunzione conformazione di neuromi + degenerazione distale Retrazione +demielinizzazione 1

8. lesione incompleta: fibre lese e illese (situazione distale) Adrenosensibilitàcon ipereccitazione dei nocicettori residui(iperalgesia) Sproutingtrasversale Azione demielinizzante-eccitatoria Citochine Assone integro Fattori di crescita (NGF) Liberazione Degenerazione wallerianadel tratto distale della fibra lesa Assone leso

9. Canali del K+ Canali del Na+ Canali del Ca++ Recettori alfa-adrenergici Canali di trasduzione attivati dallo stiramento • In caso di lesione dell’assone aumenta la liberazione di alcuni fattori di crescita neuronali e gliali (NGF, GDNF e altri) • Tali sostanze stimolano la sintesi delle proteine strutturali che costituiscono i canali ionici voltaggio-dipendenti • Tali canali, iperespressi, si distribuiscono a elevata concentrazione lungo l’assonee la membrana cellulare del neurone a livello gangliare • Si osserva una conseguente iperattività, ubiquitaria ed ectopica, dei canali ionici(in particolare i canali del sodio voltaggio-dipendenti) da cui deriva una massiccia depolarizzazione neuronale con conseguente elevato firing in partenza dal 1° neurone afferente sensitivo, diretto verso il SNC Modificata da: Devor M, 2005.

10. dolore neuropatico:che cosa succede a livello centrale fisiopatologia del dolore neuropatico da cancro

11. 1° Neurone 2° Neurone m glu r GLU Rimozione fibre C Lo stimolo prosegue + Mg NMDAr SP Depolarizzazione NK-1 r Attivazione Canalidel calcio v-d

12. processo di “sensibilizzazione centrale”

13. che cosa comporta la sensibilizzazione centrale (spinale) un neurone post-sinpatico iperattivo, da cui: • maggior intensità del dolore • allargamento del campo recettoriale • prolungamento temporale del dolore

14. principali cause del dolore neuropatico da cancro

15. RADIOATTIVO dolore neuropatico iatrogeno • Post-toracotomia • Post-mastectomia • Post-amputazione • Flogosi, fibrosi, necrosi post-attiniche • Derivati della vinca • Platino e derivati • Taxani • Bortezomib • Talidomide • ……

16. neuropatia da infiltrazione/compressione neoplastica di nervi, radici nervose o plessi Neoplasiedi testa-collo Neoplasie dellagabbiatoracica(es. mesotelioma) Metastasi ossee(in particolare al rachide) Neoplasiea sviluppopelvico Sarcomi deitessuti molli

17. compressione dei nerva nervorum edema perinervoso compressione e sofferenza del nervo ev. infiltrazione ev. distruzione (rara) la massa che comprime un nervo comporta: “nerve trunk pain”: prevalentemente nocicettivo prevalente dolore neuropatico

18. un modello fisiopatologico particolare:le metastasi ossee

19. aspetti clinici del dolore neuropatico

20. il dolore neuropatico può presentare problemi di diagnosi e di valutazione • il malato, in genere, non conosce le differenze, in termini sia sintomatologici sia semantici, fra dolore nocicettivo e dolore neuropatico • in particolare, non conosce le caratteristiche di ciò che attiene al dolore neuropatico • di fronte al sospetto di neuropatia dolorosa (ubicazione documentata delle localizzazioni primitive e secondarie del tumore), è necessario che il medico interroghi e valuti in modo attivo la presenza di dolore neuropatico

21. come valutare un malato con dolore neuropatico

22. che cosa valutare • Intensità del dolore • Sedi del dolore • Caratteristiche del dolore (in particolare, presenza di sintomi/segni tipici del dolore neuropatico) • Aspetti temporali del dolore • Tipo di risposta a precedenti trattamenti antalgici

23. caratteristiche del dolore neuropatico 1. Chiedere al malato • Che tipo di dolore provi (da qualificare mediante aggettivi appropriati) • Se sia presente un dolore di fondo che persiste nel tempo • Se, oltre a tale dolore, si manifestino crisi dolorose acute di intensità molto elevata (tipo “pugnalate”, “fulmini” che attraversano un arto ecc.) • Se toccando certe aree di cute o mucose provi delle sensazioni anomale (alterazioni della sensibilità) • Se in determinate aree cutanee percepisca sensazioni come di aghi, spilli, formicolii ecc. • Se siano presenti aree cutanee poco sensibili al tatto o del tutto “anestetizzate” 2. Valutare la presenza di allodinia e/o iperalgesia

24. trattamenti

25. trattamento del dolore neuropatico da cancro Numerosi sono i meccanismi ritenuti responsabili del dolore neuropatico, ma almeno tre sono da ricordare ai fini delle scelte terapeutiche • Iperespressione e up-regulation dei canali del sodio in periferia • Aumentata attività dei recettori del glutammato,in particolare dei recettori N-metil-D-aspartato • Up-regulation dei canali del calcio a livello centrale e forte aumento della penetrazione intracellulare dello ione

26. principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco Centri superiori Sistema inibitoriodiscendente TCA SSRI SNRI Tramadolo Midollospinale Sensibilizzazioneperiferica Sensibilizzazionecentrale SNP Calcio: GBP, PRE, LVT, OXC, LTG NMDA: Ketamina Destrometorfano Memantina Metadone Sodio: CBZ OXC Fenitoina TPM LTG Lidocaina Mexiletina TCA

27. principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco Centri superiori Sistema inibitoriodiscendente TCA SSRI SNRI Tramadolo Midollospinale Sensibilizzazioneperiferica Sensibilizzazionecentrale SNP Calcio: GBP, PRE, LVT, OXC, LTG, ziconotide NMDA: Ketamina Destrometorfano Memantina Metadone Sodio: CBZ OXC Fenitoina TPM LTG Lidocaina Mexiletina TCA

28. principali farmaci antineuropatici e loro punti d’attacco Centri superiori Sistema inibitoriodiscendente TCA SSRI SNRI Tramadolo Midollospinale Sensibilizzazioneperiferica Sensibilizzazionecentrale SNP Calcio: GBP, PRE, LVT, OXC, LTG NMDA: Ketamina Destrometorfano Memantina Metadone Sodio: CBZ OXC Fenitoina TPM LTG Lidocaina Mexiletina TCA

29. quali farmaci per il dolore neuropatico Dolore neuropatico periferico Antidepressivi triciclici 397 Valproato 83 Carbamazepina/lamotrigina/fenitoina 109 149 Oppioidi Tramadolo 150 Gabapentin/pregabalin 1057 Mexiletina 120 Antidepressivi, SNRI 193 NMDA-antagonisti 466 Capsaicina 389 Antidepressivi, SSRI 81 Topiramato 214 Lidocaina topica NA 0 2 4 6 8 10 12 NNT Modificata da: Finnerup NB, 2005.

30. valutare affidabilità ed efficacia • affidabilità dell’evidenza • quantità del campione x qualità (Jadad’s 2-5) • vantaggio effettivo guadagno netto con il preparato attivo (% responder meno % dropout) • meno guadagno netto con il placebo (% respondermeno% dropout) Modificata da: Cruccu G, et al. In press.

31. diagrammi di affidabilità/efficacia 100 Bassa affidabilità Elevata efficacia Migliore 75 50 Efficacia Elevata affidabilità Bassa efficacia Peggiore 25 0 0 25 50 75 100 Affidabilità

32. Neuropatie dolorose periferiche Pregabalin/GBP SNRI TCA Oppioidi Valproato Na+-bloccanti Lamotrigina Capsaicina Mexiletina NMDA-antag. Topiramato 100 90 80 70 60 Efficacia 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Affidabilità diagrammi di affidabilità/efficacia