1 / 31

A GYULLADÁSOK IMMUNOLÓGIÁJA (Fagocitózis)

A GYULLADÁSOK IMMUNOLÓGIÁJA (Fagocitózis). Dr.Gyimesi Edit DEOEC, III.sz. Belgyógyászati Klinika, Regionális Immunológiai Laboratórium.

maree
Télécharger la présentation

A GYULLADÁSOK IMMUNOLÓGIÁJA (Fagocitózis)

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. A GYULLADÁSOK IMMUNOLÓGIÁJA(Fagocitózis) Dr.Gyimesi Edit DEOEC, III.sz. Belgyógyászati Klinika, Regionális Immunológiai Laboratórium

  2. A gyulladás olyan összetett , akut vagy krónikus lefolyású fiziológiás folyamat, mely szöveti sérülés, trauma vagy fertőzés után jön létre. Célja a keletkezett szöveti ártalom elszigetelése, a fertőző kórokozó elpusztítása és a létrejött szövetkárosodások helyreállítása, a szervezet integritásának megőrzése. Mediátorok Sérülés Akut gyulladás Mediátorok Krónikus gyulladás Tartósan jelenlevő kórokozó v. antigén

  3. Megvédi a szervezetet Izolálja a károsodott területet Mobilizálja az effektor sejteket a károsodott területre Elősegíti a gyógyulást (healing) A szervezetet nagyobb károsodás érheti, mint amit a kiváltó ágens jelenthetett számára Pl. allergiák számos autoimmun betegség A gyulladás jó és rossz oldala

  4. A gyulladás folyamata I.Vaszkuláris válaszok • Vazodilatáció:kapillárisok átmérőjének fokozódása és ezenmegnövekedett véráram indul a gyulladásos területekre, eredményeként eritéma (pír), hőmérséklet emelkedés, ödéma, fájdalom és funkcióvesztés jön létre. • Vaszkuláris permeabilitás:az endotel sejtek átjárhatóbbá válnak a direkt endotel-károsodás v. kémiai mediátorok révén • Exudatió: a folyadék, fehérjék, vvt-k és fehérvérsejtek az intravaszkuláris helyekről elszöknek, aminek az eredménye megnövekedett ozmotikus nyomás és intravaszkuláris hidrosztatikai nyomás lesz • Vaszkuláris állapot: lelassul a véráram, csökken a vazodilatáció és folyadék kiáramlás, a kémiai mediátorok és a gyulladásos sejtek összegyülnek és válaszolnak a stimulusra.

  5. A fehérvérsejtek elhagyják az érpályát és a szövetekbe vándorolnak, ahol kémiai anyagokat bocsájtanak ki.

  6. Vazodilatáció, gyulladás, PMN vándorlás a bronchusban

  7. Korai mediátorok • IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-a • TNF-a:Mo, Mf termelik hatásai: növeli az epitél sejtek adhéziós molekuláinak expresszióját (P-szelektin, E- szelektin), fehérvérsejtek kitapadását, „rolling”- gurulás a kapillárisok felszínén, adhézió (érfalon ICAM-1, fehérvérsejteken LFA-1, Mac-1),vérlemezkék fokozott adhéziója - véralvadás a kiserekben (gyulladás lokalizálása)

  8. Mediátorok • Kemokinek kemotaktikus tulajdonság, szerkezeti hasonlóság, a-kemokinek (PMN), b-kemokinek (Mo-t vonzzák) • Lipidmediátorok leukotriének - arachidonsavból lipoxigenázok hat.ra, simaizomsejtek összehúzódását váltják ki a bronchus falában, kemotaktikus prosztaglandinok - vazoaktívak, kemotaktikusak PAF - trombociták, Eo, PMN aktiválása, kemotaktikusak • Enzimek granulumokból szabadulnak fel hidrolitikus enzimek, lizozim, mieloperoxidáz emésztik a környező szöveteket (kórokozót), aktiválják a plazma enzimrendszereit, komplementerendszert, véralvadási rendszert, kinin kaszkádot • Citokinektávolabbi hatással is rendelkeznek

  9. SZOLUBILIS MEDIÁTOROK Aktiváló stimulus Ag-Ab komplexek IgE a hízósejteken Kollagén bazális membrán (szöveti károsítás) Mikrobiális felület Polysaccharidok Ag-Ab komplexek (IgG v. IgM Hízósejt degranuláció Hagemann faktor (XII) komplement akt. klasszikus út komplement akt. alternatív út Kallikrein aktiváció Hisztamin release C3 és C5 Koagulációs kaszkád C3a C5a Anaphylatoxins bradikinin C3b és C5b C3b plazmin Membrán attack komplex opszonizáció vazodilatáció permeabilitás kemotaxis Bakteriális lízis fagocitózis

  10. Slide 34 of 59

  11. Akut fázis reakció • A szervezet védekező reakciója a károsító hatások ellen • Célja:kórfolyamat elszigetelése, további károsodás megelőzése, homeosztázis helyreállítása • Jellemzői:láz, leukocitózis, fokozott vörösvéersejt süllyedés, az eritropoezis szupressziója, negatív nitrogénegyensúly, a lipidanyagcsere megváltozása, bizonyos hormonok (glukokortikoidok, ACTH, inzulin), plazmaproteinek, ionok (vas és cink csökk.) konc. változása A folyamatot az IL-6, IL-1 és TNF-a májra kifejtett hatása váltja ki, fehérjeszintézise megváltozik.

  12. Pozitívakut fázis fehérjék – konc. nő 1,5-2x: C3, C4, C1 észteráz inhibítor, ceruloplazmin 2-4x: fibrinogén, haptoglobin, a1-kimotripszin, a2-antiplazmin, a1-acid glikoprotein 10-100x: C-reaktív protein (CRP), szérum amyloid A, procalcitonin Negatív akut fázis fehérjék – konc. csökken Albumin, prealbumin, transzferrin Akut fázis fehérjék

  13. Az akut fázis fehérjék funkciói • Proteáz inhibítoroka1-kimotripszin, a2antiplazmin, a1-antitripszin • Komplement faktorok (C3, C4) • Opszoninek (C3, CRP) • Véralvadási fehérjék (fibrinogén, FVIII, vWF) • Metalloproteinek (haptoglobin, hemopexin, ceruloplazmin) • Gyökfogók (szuperoxid dizmutáz)

  14. Az akut fázis fehérjék diagnosztikája • Alacsony bazális koncentráció – nagy változás az akut fázis reakció során CRP: <5 mg/l, SSA: <1,5 mg/l felezési idejük néhány óra koncentrációjuk korrelál az aktuális állapottal CRP: nefelometria, turbidimetria Ultraszenzitív CRP (5 mg/l alatt) –kardiovaszkuláris rizikó megítélése • SAA (szérum amyloid A): érzékeny marker, (apolipoprotein:SAA1,SAA2), keringésben a HDL-hez kötődik, csökken a hepatocitákhoz az affinitása (gyorsabb HDL metabolizmus, csökken a HDL, koleszterin szint) • Prokalcitonin: bakteriális fertőzéseknél, szepszisben nő a szintje, újszülöttek állapotának megítélése

  15. Az akut fázis fehérje (CRP) mérésének indikációs területei • Infekciók monitorozása, a terápia hatékonyságának megítélése • Autoimmunbetegségek (pl.RA, vasculitis) gyulladásos folyamatainak, aktivitásának megítélése • Műtéteket követően a sebgyógyulás nyomonkövetésére, az esetleges sebfertőzés diagnosztizálására • Szervátültetéseknél a kilökődés diagnosztizálására • A fertőzések diagnosztizálása olyan betegeknél, akiknél az állapotuk nehezen megítélhető (eszméletlen beteg, koraszülött, idős beteg)

  16. Krónikus gyulladás • Tartósan jelenlevő kórokozó (a mikroorganizmus sejtfalának egyes alkotói megakadályozzák a kórokozó bekebelezését) • Tartósan jelenlevő antigén – autoimmun foly.ban folyamatos B sejt aktiváció • Aktivált makrofágok olyan citokineket termelnek, melyek közvetetten TGF-b felszabaduláshoz vezetnek. A TGF-b aktiválja a fibroblasztokat, melyek I. típusú kollagént termelnek, szervekben lerakódva fibrózist (funkciókárosodást) okoz. • Apoptózis folyamatának zavara

  17. Akut gyulladás Szepszis: grammnegatív baktériumok váltják ki, kontrollálatlan, az egész testre kiterjedő életveszélyes gyulladás véralvadási rendszer felbomlása- szeptikus shock toxikus shock szindróma grammpozitív baktériumok váltják ki Krónikus gyulladás Daganatos megbetegedések: Májrák: Hepatis C/B Tüdőrák: cigarettafüst által kiváltott krónikus gyulladás Petefészekrák: Papilloma vírusok, Clamydia

  18. A gyulladás folyamata II.Sejtes válaszok • Neutrofil toborzás migráció, kemotaxis • Opszonizáció és fagocitózis oxidatív burst, bakteriális killing és szöveti károsítás

  19. Gyulladásos sejtek • Neutrofil granulociták • Monocitákés a belőlük differenciálódó makrofágok • Eo • Ly • Plazma sejtek • Endoteliális sejtek • Fibroblasztok

  20. Kevert gyulladásos infiltrátum(makrofágok, eozinofilok, plazmasejtek)

  21. Fagocitózis I. • A fagocita sejtek valamilyen partikulumot vesznek fel és emésztenek meg (mikroorganizmusok, oldhatatlan részecskék, károsodott v. elhalt sejtek, aktivált alvadási faktorok). • A fagocitózis fázisai: • 1. Kemotaxis: a sejtek mozgása a kemotaktikus faktorok gradiensének irányába (direkt hatás: C5a, C3a, bakteriális termékek: muramilpeptidek, FMLP; indirekt: kül. faktorok, citokinek, leukotriének) • 2. Adherencia - a felvételre kerülő anyagok megkötése egyszerű felismerő mechanizmusok által vagy opszonizáció segítségével. Opszoninok: megnövelik a fagociták képességét, hogy bekebelezzék a kórokozót • Védenek a kapszulák és egyéb mikrobiális mech.ok ellen, melyek gátolnák a fagocitózist • Antitestek: IgG (IgG3 és IgG1 jó opszonin, vvt-n 15-30ezer IgG az optimális) • Komplement faktor C3 (C3b és C3bi) kovalensen kötődik a baktériumhoz és a fagociták (Mo, PMN, Mf) receptorukkal felismerik • A legtöbb organizmus nem fagocitálódik opszoninok nélkül

  22. A fagocitózisban résztvevő receptorok • 1. Szénhidrátreceptorok:mannóz és glükán receptorok. A fagocitózis spec. antitestek vagy komplementaktiválódás nélkül is végbemegy Mo: b-glükán R, Mf: b-mannánR • 2. Fcg receptorokIg-nal fedett, szenzitizált partikulák • 3. Komplement receptorok • 4. Scavanger receptorokaz oxidált lipidek és glikozilált végtermékek felvételét segíti elő

  23. IgG receptorok • -Fab régió reagál a mikroorganizmussal • Fc domain a PMN v. Mo felszínén • 3 osztály • FcRI (CD64) • FcRII (CD32) • FcRIII (CD16)

  24. Komplement receptorok • CR1 (CD35) - C3b, C4b • CR2 - C3d • CR3(CD11b/CD18) • C3bi és ezt tartalmazó immunkomplexek • fibrogen, fibrin, laminin • ICAM-1 • opsonin hiányában is köti a S.aureus, group B Strep, E.coli (via mannose specific ligand), Bordetella pertussis, Histoplasma capsulatum, Leishmania, Zymosan (gomba sejtfal)

  25. Fagocitózis II. • 3. Membránaktiváció, pszeudopódium képződés A partikulumok kapcsolódását az aktin-miozin fehérjék aktivációja és a mikrofilamentáris hálózat átalakulása követi. A szomszédos receptorok szekvenciálisan a mikróba felületéhez tapadnak, a fagocitasejt membránja begyűrődik, cippzárhoz hasonlóan kiterjed és körbeveszi a részecskét. • 4. Fagoszóma képződés A pszeudopódium fúzionál a membránnal és a képződött hólyagocskában a partikulum bekerül a fagocitasejt citoplazmájába (fagoszóma). • 5. Fagolizoszóma képződésA fagoszóma beljebb mozog a sejtben, egyesül a citoplazmatikus granulumokkal (lizoszóma) létrehozva a fagolizoszómát. Ezek tartalmazzák a hidrogénperoxidot, aktív oxigén gyököket, peroxidázt, lizozimot és hidrolitikus enzimeket, mely utóbbiak fehérje-, zsír-, nukleinsav- és szénhidrátbontó képességgel rendelkeznek. • 6. A felvett anyag lebontása és degradációs termékek kibocsájtása

  26. Killing • Két fő mechanizmus: • 1. Oxidatív (NADPH oxidáz: O2 O2-) e- O2- + 2H+ H2O2 (SOD)Cl- + H2O2 OCl- + H2O (MPO) NO: L-arginin átalakulásakor • 2. Nem oxidatív Enzimek, citoplazmatikus granulumok pH változás

  27. Neutrofil granulocita Phospolipase A2 activity Leukotrienes Lipid Peroxidation OH. H2O2 O2- H2O + O2 + Phagosome H+ H2O2 Stimulant Catalase O2 SOD (PMA) O2- O2- SOD PKC H2O2 GSSG NADPH GP Oxidase GR H2O GSH NADPH + H+ NADP+ HMP

  28. A fagocitarendszer kóros állapotai • Elsődleges és másodlagos hiányok • Migrációcsökkenés:kemotaktikus faktorok receptorainak hiánya (C5a, C3aR) genetikai úton, vagy szerzett pl. tartós kortikoszteroid terápia következményeként, diabetes, AIDS. • Felvételért felelős receptorok (Fc, CR) csökkentműködése SLE, monocitás leukémia • Intracelluláris killing defektusa Krónikus granulómás betegség (CGD), tumorok, Wiskott-Aldrich szindróma • Degranuláció folyamatának defektusa Chediak-Higashi szindróma

  29. Fagocita aktivitás mérés • Szabadgyökképzés mérésselKemilumineszcencia, NBT redukció, O2- mérés citokróm C redukcióval (H2O2 mérés fenolvörös redukcióval, O2 konszumpció mérés) • Fagocitózis fénymikroszkópos meghatározása Fagocita index: 100 sejt által megkötött illetve felvett partikulák száma osztva 100-zal (sejtszámmal) • Áramlási citometriával • Intracelluláris killing méréseDirekt úton: a baktérium v. gomba hány %-át pusztítja el adott idő alatt a fagocita sejt. (A fagocita sejtek lízise után megmérjük, hogy a kórokozó milyen százalékban tenyészthető tovább). Acridin orange (élő organizmus zöld színnel, elölt vörös színnel fluoreszkál)

More Related