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非霍奇金淋巴瘤指南更新： 2009

非霍奇金淋巴瘤指南更新： 2009. Andrew Zelenetz, MD, PhD Chief, Lymphoma Service, MSKCC Chair, NCCN NHL Panel. 2009 年的更新. 新指南 免疫分型 皮肤 B 细胞淋巴瘤 肝炎再激活 肿瘤溶解（本幻灯未涉及） 主要更新 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 次要更新 做了许多改动以改善指南的实用性及准确性 ( 未涉及 ). 免疫分型指南. WHO 分类原则. 细胞谱系是疾病定义的出发点 B 、 T 或 NK 细胞 每种疾病都是具有临床和实验室特征的独立实体 形态学

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非霍奇金淋巴瘤指南更新： 2009

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  1. 非霍奇金淋巴瘤指南更新：2009 Andrew Zelenetz, MD, PhD Chief, Lymphoma Service, MSKCC Chair, NCCN NHL Panel

  2. 2009年的更新 • 新指南 • 免疫分型 • 皮肤B细胞淋巴瘤 • 肝炎再激活 • 肿瘤溶解（本幻灯未涉及） • 主要更新 • 慢性淋巴细胞白血病(CLL) • 次要更新 • 做了许多改动以改善指南的实用性及准确性(未涉及)

  3. 免疫分型指南

  4. WHO分类原则 细胞谱系是疾病定义的出发点 B、T或 NK 细胞 每种疾病都是具有临床和实验室特征的独立实体 形态学 免疫表型 遗传学特征 临床表现与病程 疾病累及部位常常是重要的生物学特征性标志 临床特征的应用是一个新的方面；诊断并非凭空而造 2009年9月更新分类……

  5. WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008) 惰性B细胞 前体细胞 侵袭性B细胞 成熟T/NK细胞 HL和PTLD • 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 • 前B细胞白血病 • 脾边缘区淋巴瘤 • 毛细胞白血病 • 脾淋巴瘤/白血病，未分类* • 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 • 毛细胞白血病-变异型 • 淋巴浆细胞淋巴瘤 • 华氏巨球蛋白血症 • 重链病 • Alpha重链病 • Gamma重链病 • Mu重链病 • 浆细胞瘤 • 骨的孤立性浆细胞瘤 • 髓外浆细胞瘤 • 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) • 结内边缘区淋巴瘤 • 儿童结内边缘区淋巴瘤 • 滤泡性淋巴瘤 • 儿童滤泡性淋巴瘤 • 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤 • 套细胞淋巴瘤 • 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS • 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 • 原发于中枢神经系统的DLBCL • 原发于皮肤的DLBCL，腿型 • 老年性EB病毒阳性的DLBCL • 与慢性炎症相关的DLBCL • 淋巴样肉芽肿病 • 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤 • 血管内大B细胞淋巴瘤 • ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 • 浆母细胞性淋巴瘤 • HHV8相关的大B细胞淋巴瘤多中心Castleman 病 • 原发性渗出性淋巴瘤 • 伯基特淋巴瘤 • B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 • B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征 • B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 • B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS • B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常 • B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 • B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 • B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) • B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 • B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL) • B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH • B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) • T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 • 前T细胞白血病 • 大颗粒T淋巴细胞白血病 • NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 • 侵袭性NK细胞白血病 • 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 • 类水痘样淋巴瘤 • 成人T细胞白血病/淋巴瘤 • 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 • 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 • 肝脾T细胞淋巴瘤 • 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 • 蕈样真菌病 • Sézary 综合征 • 原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 • 淋巴瘤样丘疹病 • 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 • 原发于皮肤的γδ T细胞淋巴瘤 • 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 • 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 • 外周T细胞淋巴瘤，NOS • 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 • 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性 • 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性 • 霍奇金淋巴瘤 • 结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 • 典型霍奇金淋巴瘤 • 结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 • 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 • 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 • 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 • 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD) • 早期损伤 • 浆细胞增生 • 感染性单核细胞增多样PTLD • 多形性 PTLD • 单一形态的 PTLD (B- 及T/NK-细胞型) # • 典型霍奇金淋巴瘤型PTLD #

  6. 免疫分型指南 • 准确诊断是获得最佳治疗效果的基础 • 鉴于WHO分类复杂，因此制订了免疫分型指南 • 该指南以细胞大小、形态学特征以及有限的抗体为基础 • 例如：淋巴结活检显示以小细胞为主，CD20+、CD10+、CD5-

  7. B细胞抗原阳性（CD9、CD20、CD79a、PAX5） • 小细胞： • 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL） • 套细胞淋巴瘤（MCL） • 脾边缘区淋巴瘤 • 毛细胞性白血病 （HCL） • 淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL） • 结外边缘区淋巴瘤（MALT 淋巴瘤） • 淋巴结边缘区淋巴瘤 • 滤泡性淋巴瘤（FL）

  8. B细胞抗原阳性（CD9、CD20、CD79a、PAX5） 细胞周期蛋白D1- t(11；14)- CLL CD23+ CD5+ 细胞周期蛋白D1+ t(11；14)+ MCL CD23- 试剂盒：CD5、CD10、CD23、CD25、CD103 小细胞： CD5-

  9. 小细胞（续） BCL6+ BCL2+ t(14;18)+ FL CD10+ CD5- 膜联蛋白1+ CD103+ CD25+ HCL • 形态学（MZ型） • 临床特征（结外、脾） MZL CD10- 细胞质IG- 假滤泡型， 临床特征（BM） CD5- CLL CD103- • 形态学（MZ型，类浆 细胞特征），遗传学（del 7q） • 临床特征（脾大、骨髓 侵犯、副蛋白） LPL vs MZL 细胞质IG+

  10. 皮肤B细胞淋巴瘤

  11. 原发皮肤B细胞淋巴瘤定义 • DLBCL，结内型 ≠ 皮肤型DLBCL • 表现于皮肤的B细胞淋巴瘤 • 完整的分期显示无皮肤外病变的证据 • 体格检查 • CT C/A/P • 骨髓活检 • PET

  12. 皮肤淋巴瘤的分类 EORTC WHO WHO-EORTC (WHO 2008) 免疫细胞瘤 (边缘区B细胞淋巴瘤) 结外边缘区B细胞淋巴瘤, MALT型 原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤 滤泡中心细胞淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 腿型大B细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤， 腿型 原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤, 其他类型 血管内大B细胞淋巴瘤 临床特征 惰性 侵袭性

  13. 原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤 • 临床特征 • 红色丘疹、斑疹、小结节、罕见溃疡 • 四肢末端> 躯干 > 头部 • 生长缓慢 / 自发缓解 • 与Borrelia螺旋体相关 • 虽然发生率不高 • 偶对抗生素治疗有效 • 治疗 • 观察 • 局部用药 • 表面用药 • 有应用利妥昔单抗、抗生素、干扰素的个案/小样本研究

  14. 原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤：表现多样

  15. 原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤 • 病理特征： • 非表皮性 • 结内弥漫性浸润 • 部分为大细胞 • 反应性T细胞 • 免疫表型 • CD20、CD79a阳性 • CD5、CD10、BCL6阴性 • 轻链限制性 • 分子学 • IGH克隆重排 • 常见t(14;18)(q32;q21) • IGH (14) 与MALT1 (18)相邻 • 远离FL中见到的IGH-BCL2 易位

  16. 原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤 克隆轻链限制 B细胞表型 CD20 (B-cell) Kappa CD3 (T-cell) Lambda

  17. 原发皮肤边缘区B细胞淋巴瘤 (PCMZL) • PCMZL的临床转归 • 斯坦福大学一项包含58例患者的回顾性分析显示 • 10年总生存率（OS）为93% • 10年疾病相关生存率（DSS）为100% Reddy et al, ASCO 2007, a8028

  18. 临床特征：原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 (PCFCCL)及原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型 (PC-DLBCL-腿型) PC-FCCL PC-DLBCL-腿型 罕见 LE > 其他任何部位 老年人更常见 PC-FCCL或PCMZL皮肤外侵犯更常见且发生早 生长迅速 • 常见 • 头皮/前额>躯干>四肢末端 • 孤立/成组斑块、结节或瘤块 • 散在性病灶比较不常见 • 生长缓慢 • 自发性消退 • 皮肤外播散罕见

  19. 原发皮肤滤泡中心淋巴瘤：不同表现

  20. 原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型

  21. 病理学特征: 原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 (PCFCCL) 及原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，腿型 (PC-DLBCL-腿型) PC-FCCL PC-DLBCL-腿型 表皮少见 中心母细胞与免疫母细胞弥散 扩展至皮下脂肪 常见有丝分裂象 小B细胞或T细胞少见 MUM1+、BCL2+、FOXP1+ • 表皮少见 • 中心细胞与中心母细胞混合 • 大细胞数量不等 • 滤泡性或弥漫性 • 常见反应性T细胞 • CD10±、BCL6+

  22. 皮肤淋巴瘤的结果 总生存率 无病生存率 百分比 百分比 单个 LBCL，腿型 局部/扩散 年 年 Zinzani et al. J Clin Oncol 24:1376-1382. March 2006

  23. 除MF/SS外的皮肤淋巴瘤TNM分类

  24. T（皮肤受累）分类的身体部位

  25. 原发皮肤边缘区或滤泡中心B细胞淋巴瘤 分期 初始治疗 后续治疗 观察 或 切除 或 局部表面 或 注射类固醇 或 局部放疗 复发病变 见CUTB-3 局部 局部放疗 或 切除 或 观察(部分 患者) 或 局部表面 (部分患者) 持续 或 进展性 病变 孤立/局部， T1-2(Ann Arbor IE期） 广泛病变 （皮肤外病变） 按FOLL-2治疗 CR/PR 广泛病变 （仅限于皮肤）

  26. 皮肤MZL/FC淋巴瘤组织学类型为惰性 Zinzani et al. J Clin Oncol 24:1376-1382. March 2006

  27. 皮肤B细胞淋巴瘤：放疗的结果 无复发生存率 无病生存率 累积生存率 累积生存率 无病间期（月） 随访期（月） Senff, N. J. et al. Arch Dermatol 2007;143:1520-1526.

  28. 原发皮肤边缘区或滤泡中心B细胞淋巴瘤 分期 初始治疗 观察 或 利妥昔单抗 或 局部表面 或 为缓解症状进行局部放疗 或 姑息性化疗如苯丁酸氮芥 或CVP±利妥昔单抗 复发病变 见CUTB-3 广泛病变 （仅限于皮 肤），T3 持续 或 进展性 病变 CR/PR 皮肤外病变 按FOLL-2治疗

  29. 皮肤MZL/FC淋巴瘤：利妥昔单抗 • N=15例 (FCCL 10例, MZL 5例) • 总缓解率（ORR）87%，完全缓解率（CR） 60% • PCFCCL • ORR 100% • CR 80% • PCMZL • ORR 60% • 中位疾病进展时间（TTP） 24个月 Morales et al. J Am Acad Dermatol 2008;59:953-7.

  30. 原发皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤，腿型 分期 初始治疗 后续治疗 R-CHOP（若未曾治疗 过） 或 按BCEL-5治疗 或 局部放疗 局部 R-CHOP+ 局部放疗 或 局部放疗 孤立 局部，T1-2 (Ann Arbor IE期） 持续 或 进展性病 变 CR/PR 按BDEL-5治疗 广泛病变 按BDEL-5治疗 或 姑息性局部放疗 或 放射免疫治疗 持续 或 进展性 病变 广泛病变 （仅限于皮 肤），T3 R-CHOP+ 局部放疗 CR/PR 皮肤外病变 按BDEL-2治疗

  31. PC-DLBC-腿型 Zinzani et al. J Clin Oncol 24:1376-1382. March 2006

  32. PC-DLBCL-腿型：治疗 一线治疗 治疗 放射治疗 单药化疗 无蒽环类的多药化疗 无利妥昔单抗的含蒽环类的化疗 不同的含蒽环类化疗联合利妥昔单抗 其他 Grange, F. et al. Arch Dermatol 2007;143:1144-1150.

  33. 结论 • 皮肤淋巴瘤具有独特的自然病程 • 皮肤 “DLBCL”是一个混乱的领域 • 病理医生必需了解原发部位 • 其他部位的分期必须阴性 • PCMZL、PCFCCL: 惰性自然病程 • 常见皮肤复发 • 生存状况良好 • 避免/最小化毒性的方案 • XRT用于早期疾病 • PC-DLBCL，腿型 • 视为预后不良 • 局部病变应用XRT (+化疗) • R-CHOP是合理的选择

  34. NHL中乙型肝炎的处理

  35. 利妥昔单抗和病毒再激活 • 咨询肝脏病科医生有关肝炎阳性的患者（乙肝表面抗原、核心抗体、e-抗原、病毒负荷 • 阳性） • 乙型肝炎 • 乙肝阳性患者接受化疗和利妥昔单抗的选择： • 用拉米夫定预防 或 • 在化疗和利妥昔单抗治疗期间，监测病毒负荷的升高（非抗原），若升高，用 拉米夫定治疗 • 丙型肝炎 • 病毒负荷升高的结果似乎没有临床意义 • 丙肝阳性患者接受化疗和利妥昔单抗治疗的选择 • 在化疗和利妥昔单抗治疗期间，监测病毒负荷的升高（非抗原） • 进行性多灶性白质脑病 • 由JV 病毒引起，往往是致命性的 • 无有效的治疗 • 检查行为的改变，如混乱、眩晕或失平衡、说话或走路困难以及视力问题

  36. 关于乙肝病毒 (HBV) • DNA病毒 • 全世界有4亿人患有慢性乙肝 • 每年有100万人死于HBV相关的肝病 • 通过血液及体液接触传播 • 分娩 • 性传播 • 静脉药物的应用 • 针刺 • 血液传播 • 预防通过免疫、安全的性生活和普遍的警惕 Slide Courtesy of Emmy Ludwig Miller MD

  37. 问题有多严重? Slide Courtesy of Emmy Ludwig Miller MD

  38. HBV血清学试验 • HB表面抗原 (HBsAg) 阳性 • 慢性感染 • HB核心抗体(HBcAb) ± HB表面抗体 (HBsAb) • 既往感染的证据 • 仅HB表面抗体(HBsAb) • 有免疫的证据 • HBcAb  丙型肝炎 Slide Courtesy of Emmy Ludwig Miller MD

  39. 该问题为什么这么重要? • 免疫抑制可激活HBV • DNA复制增加 • 转氨酶升高 • 肝功能受损 • 爆发性肝衰竭及死亡 • HBV在肝细胞内复制，HBV DNA水平升高 • 宿主免疫恢复免疫介导的肝细胞损伤急性肝炎 • 急性HBV再激活的患者中超过5%将死于肝衰竭 Slide Courtesy of Emmy Ludwig Miller MD

  40. 谁会发生再激活? • 以下指标阳性的患者: • 乙肝表面抗原 (HBsAg) (慢性感染) • 25%-60% • 乙肝核心抗体 (HBcAb) (暴露) (不管表面抗原的状态) • 3%-44% • 危险因素 • 治疗前HBV负荷量升高 • 免疫抑制延长或加深 • 年轻人较高（混合数据） • 治疗后至少6个月仍存在风险 Lau GKK et al Blood 2002; Lau GKK Hepatol Int 2008; Lalazar G et al Br J Haematol 2007 Slide Courtesy of Emmy Ludwig Miller MD

  41. 预防有效吗? • 系统性回顾: 14项研究 (2项随机对照研究、8项前瞻性队列研究、4项回顾性队列研究) • HB表面抗原阳性，接受化疗 • 275例患者: 拉米夫定 • 475例患者: 对照 • 主要终点: HBV再激活 • 拉米夫定: • 耐受性良好，无不良反应 Loomba R et al. Ann Intern Med 2003. Slide Courtesy of Emmy Ludwig Miller MD

  42. 预防再激活 相对危险度 研究，年（参考文献） 对照组， n/n 拉米夫定组， n/n 随机对照试验* 前瞻队列对照研究* 前瞻队列历史对照研究* 回顾性队列研究† 回顾性队列研究* 支持预防性 支持对照组 拉米夫定 Slide Courtesy of Emmy Ludwig Miller MD

  43. 预防肝衰竭 研究，年（参考文献） 相对危险度 对照组， n/n 拉米夫定组， n/n 随机对照试验* 前瞻队列历史对照研究* 回顾性队列研究† 回顾性队列研究* 支持预防性 支持对照组 拉米夫定 Slide Courtesy of Emmy Ludwig Miller MD

  44. HBV治疗/预防的选择 • 拉米夫定 • 恩替卡韦 • 阿德福韦 • 泰诺福韦 • Telbivudine Slide Courtesy of Emmy Ludwig Miller MD

  45. 预防 vs 治疗 • 30例HBV/淋巴瘤患者被随机分组： • 化疗前每天给予拉米夫定100 mg，与治疗HBV DNA PCR检测水平升高相比 • 治疗HBV病毒负荷升高与初级预防相比 • HBV再激活：8 (53%) vs 0 • 急性肝炎：7 (47%) vs 0 • 接受预防治疗组患者的肿瘤临床结果也获得改善 Lau GK et al Gastro 2003 Slide Courtesy of Emmy Ludwig Miller MD

  46. 慢性淋巴细胞白血病 (CLL )与单克隆B淋巴细胞增多 (MBL)

  47. 患者全血细胞计数异常 • 一位64岁女性患者在常规健康体检时被发现。血常规检查显示白细胞8.8、中性粒细胞3.3、淋巴细胞4.2、血红蛋白13、红细胞压积39.4、血小板167。体格检查正常，没有发现淋巴结肿大。 • 医生怀疑是轻度淋巴细胞增多，进行了流式细胞学检查，发现外周血中存在CD5+、CD23+、λ轻链限制性B细胞克隆 • 该患者是CLL吗？ • 不是，但可能发展为CLL

  48. 诊断 • 必须项目： • 如果依据淋巴结或者骨髓活检进行诊断，应对所有切片进行血液病理学复查（至少一个为含肿 • 瘤组织的石蜡块）。如果认为组织标本不能确诊，则需要重新活检。 • 肿块细针穿刺（FNA）不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但是在某些情况下，当淋巴结不容易 • 进行切除或切开活检时，结合粗芯针活检和FNA活检以及合适的辅助技术（免疫组化法、流式 • 细胞术、IgH和TCR基因重组的PCR检测以及主要易位的FISH检测）可能为诊断提供充分的 • 信息。 • 这特别适用于CLL/SLL的诊断。 • 血流式细胞术足够诊断CLL/SLL（不需要活检）。 • 确诊所需的免疫表型分析 • 推荐的石蜡切片免疫组织化学抗体谱：CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、cyclin D1 或 • 流式细胞术分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10 • B细胞淋巴细胞绝对计数 • 某些情况下有助于诊断的检查： • 细胞遗传学或FISH检测：t(11;14);t(11q;v);del(11q);+12;del(13q);del(17p) • 分子遗传学分析检测：免疫球蛋白可变区基因突变 • 流式细胞术或免疫化学法检测CD38和/或Zap 70的表达 非霍奇金淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 肿瘤学临床实践指南-2009年第一版

  49. 见CLL/SLL 诊断检查 （CSLL-2） • 单克隆B细胞淋巴细胞增多（MBL） • 绝对B细胞淋巴细胞计数<5000/mm3 • 所有淋巴结<1.5cm • 无贫血 • 无血小板减少 观察 CLL/SLL

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