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Spongistatine 1 (altohyrtine A)

CuI, Et 2 O -40 ºC, 94%. Réaction S N 2. 400 Kg = 18 mg. Inhibition de la mitose par interaction avec les microtubules. Spongistatine 1 (altohyrtine A). Anti-cancer (mélanome, cervicale et pulmonaire). 1. La substitution en action dans le ballon. méthionine. S N 2.

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Spongistatine 1 (altohyrtine A)

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Presentation Transcript

  1. CuI, Et2O -40 ºC, 94% Réaction SN2 400 Kg = 18 mg Inhibition de la mitose par interaction avec les microtubules Spongistatine 1 (altohyrtine A) Anti-cancer (mélanome, cervicale et pulmonaire) 1. La substitution en action dans le ballon

  2. méthionine SN2 Adenosyl triphosphate (ATP) S-adénosyle méthionine SAM Ergostérol (mycostérol) Précurseur Vitamine D végétale) Lanostérol 1. La substitution en action dans la nature

  3. SN1 oxyde de squalène cholestérol protostérol I 1. La substitution en action dans la nature

  4. Nucléofuges Nucléophiles 1. La substitution en action

  5. Substitution Nucléophile Unimoléculaire + + HCl H2O 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

  6. Substitution Nucléophile Unimoléculaire OH2 E -H+ n = n1 n = k [Me3CCl] n2= k2[Me3C+] [H2O] n1= k1[Me3CCl] C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

  7. Pratique toé ! E H2O n = 1 H2O + NaBr n = ? n = k [Me3CBr] C.R. PEC1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

  8. Pratique toé ! E H2O n = 1 H2O + NaBr n = <1 NaBr ralenti la réaction Pourquoi? C.R. PEC1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

  9. Substitution Nucléophile Bimoléculaire NaOH + NaCl 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN2

  10. Substitution Nucléophile Bimoléculaire H2O E CH3CH2-Cl + NaOH CH3CH2-OH + NaCl n = n1 = k [EtCl][NaOH] n1= k1 [EtCl][NaOH] C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN2

  11. Deux mécanismes en compétition E C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

  12. Deux mécanismes en compétition E C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

  13. Pratique toé ! Très lent SN1. Inerte en SN2 Pourquoi? PEC1.2 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

  14. Stabilité du carbocation : facteur important 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

  15. Stabilité du carbocation : facteur important OH2 -H+ SN1' SN1' -H+ OH2 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1’

  16. + Anti Anti Syn Stabilité du carbocation : facteur important SN2 SN2' SN2' 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN2’

  17. inversion rétention + racémisation 1.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie

  18. État de transition SN2 pourquoi? inversion rétention + racémisation 1.2.1 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2

  19. y a-t-il une erreur? NaI acétone (S)-(+)-bromobutane (R)-(-)-iodobutane NaI acétone (S)-1-benzènesulfonyloxy-1-phénylthiopropane (S)-1-iodo-1-phénylthiopropane 1.2.1 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2

  20. Pratique toé ! NaOH H2O + MeSO3Na PEC1.3 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

  21. Pratique toé ! NaOH H2O + MeSO3Na PEC1.3 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

  22. SN2 pourquoi? inversion rétention + SN1 pourquoi? carbocation racémisation 1.2.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN1

  23. MeOH + 50 : 50 optiquement pur racémique MeOH + 27 : 73 optiquement pur Inversion partielle solvant + SN1 pourquoi? carbocation racémisation 1.2.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN1

  24. MeOH + 68 : 32 optiquement pur Rétention partielle + carbocation racémisation 1.2.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN1

  25. Nu Nu Nu attaque SN2' syn attaque SN2' anti attaque SN2 1.2.3 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2’

  26. 1.2.3 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2’

  27. Est-ce que ça va réagir? • Est-ce SN1 ou SN2? • Est-ce plus rapide si j’utilise tel réactif? • Qu’est ce qui arrive si je mets un excès de nucléophile? Toujours les 2 possibilités nature du nucléofuge SN2 force du lien Nu-C stabilités solvant SN1 température + nature du nucléophile force du lien C-X 1.3 Facteurs influençant la SN

  28. Relation entre la labilité du nucléofuge et l’électronégativité de l’élément partant EtSNa EtSNa EtSNa + NaF + NaI + NaCH3 EtSNa + NaOH NaI + NaCN 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

  29. Relation entre la labilité du nucléofuge et la force de l'acide conjugué Groupe partant pKa de l'acide conjugué I- Br- Cl- Me2S H2O TsSO3- CF3CO2- H2PO4- CH3CO2- NC- NH3 PhO- RNH2, R2NH, R3N EtS- HO- MeO- H2N- H3C- <0 <0 <0 <0 <0 <0 0.2 2 4.8 9.1 9.2 10 10 10.6 15.7 15.2 36 49 EtSNa + PhONa + stable, - basique >>> rapide - stable, + basique EtSNa + MeONa 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

  30. Relation entre la labilité du nucléofuge et la force de l'acide conjugué Groupe partant pKa de l'acide conjugué I- Br- Cl- Me2S H2O TsSO3- CF3CO2- H2PO4- CH3CO2- NC- NH3 PhO- RNH2, R2NH, R3N EtS- HO- MeO- H2N- H3C- <0 <0 <0 <0 <0 <0 0.2 2 4.8 9.1 9.2 10 10 10.6 15.7 15.2 36 49 EtSNa + PhONa + stable, - basique - stable, + basique NaI + NaCN 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

  31. Nucléophilie Vs basicité Affinité pour un élément ≠ H+ (C+) Affinité pour H+ Me-I H+ acide méthanesulfonique Acide sulfinique 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

  32. Réactivité Vs stabilité La réactivité et la stabilité ne vont pas toujours en sens inverse Plus stable Moins réactif? Moins stable Plus réactif? Nu- Nu- Pourtant… 1.3 Facteurs influençant la SN

  33. Réactivité Vs stabilité La réactivité et la stabilité ne vont pas toujours en sens inverse Plus stable Moins réactif? Moins stable Plus réactif? E+ E+ 1.3 Facteurs influençant la SN

  34. Vitesse relative de la substitution nucléophile SN2 du Me-I 1 sec. Nu- + CH3I NuCH3 + I- Moins stable Plus réactif Plus stable Moins réactif 253 ans !!! 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

  35. Vitesse relative de la substitution nucléophile SN2 du Me-I Nu- + CH3I NuCH3 + I- Plus riche en él. Plus réactif Moins riche en él. Moins réactif 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

  36. Vitesse relative de la substitution nucléophile SN2 du Me-I Nu- + CH3I NuCH3 + I- Plus stable mais Plus réactif Moins stable mais Moins réactif 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

  37. kr = 1 kr = 2 x 103 kr = 850 kr = 250 kr = 1 Nucléophilie Vs basicité pka = 18 Pourquoi ? pka = 15.2 Lien O-K plus ionique Plus de charge nég. sur O Pourquoi ? 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

  38. Bon nucléophile et bon nucléofuge ??!! RONa n-Bu4NI RONa ROH + NaH RONa + H2 + NaCl + NaCl SN2 Moins rapide SN2 SN2 Plus rapide 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

  39. kr du déplacement par H2O CH3Br 1 CH3CH2Br 1 Me2CHBr 12 Me3CBr 1,200,000 Hyperconjugaison etc. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

  40. kr du déplacement par H2O CH3Br 1 CH3CH2Br 1 Me2CHBr 12 Me3CBr 1,200,000 >> 1 000 000 résonance 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

  41. kr du déplacement par NaOH H2O CH3Br 30 CH3CH2Br 1 RCH2CH2Br 0.4 Me2CHBr 0.002 Me3CBr 0.001 Me3CCH2Br 0.00001 1 1 12 1,200,000 ???? 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

  42. SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge +faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge +faible, carbocation instable, stérique faible MeBr + H2O MeOH + HBr E SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

  43. SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible MeBr + H2O Me3CBr + H2O ou NaOH MeOH + HBr Me3COH + H(Na)Br E SN1 SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

  44. SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible MeBr + H2O Me3CBr + H2O ou NaOH MeBr + NaOH MeOH + HBr Me3COH + H(Na)Br MeOH + NaBr E SN1 SN2 SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

  45. SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible NaCN SN1 + NaX E X = Cl SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

  46. SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible NaCN SN1 + NaX E X = Cl X = Br X = I SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

  47. SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible Nu SN1 + NaI E Nu = CN X = I SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

  48. SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible Nu SN1 + NaI E Nu = NaSPh Nu = NaN3 Nu = CN SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

  49. kr du déplacement SN2 par NaOH CH3CH2Br 1 CH2=CH2CH2Br 40 MeCO2CH2Br 100 PhCH2Br 120 MeOCH2Br 400 liens plus longs que normal 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

  50. kr du déplacement par NaOH CH3CH2Br 1 CH2=CH2CH2Br 40 MeO2CCH2Br 100 PhCH2Br 120 MeOCH2Br 400 alors? pourquoi + rapide? charge + est déjà là E charge + se développe d+ contribution importante?? Non. Instable C.R. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

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