Sterilità e Tecniche di PMA

1. Sterilità e Tecniche di PMA Università degli Studi di Padova

2. Definizioni FERTILITÀ: capacità di riprodursi degli esseri viventi con conservazione delle caratteristiche della specie; STERILITÀ: incapacità di concepire dopo almeno 12 mesi di rapporti sessuali non protetti (tempo ridotto a 6 mesi nei soggetti di età più avanzata); INFERTILITÀ: incapacità di portare a termine una gravidanza; Sterilità primaria: assenza di precedente concepimento Sterilitàsecondaria:instauratasi dopo un periodo di documentata fertilità.

3. Nella specie umana la fecondità media non è molto elevata: solo il 25% delle coppie che ha rapporti regolari non protetti ottiene una gravidanza nel corso del primo mese ed occorre circa 1 anno perché la gravidanza si verifichi nel 90% dei casi. probabilità di grav. 90% 50% 3% tempo 1 anno 2 anni 5 anni

4. Epidemiologia Nel mondo occidentale il 15% delle coppie ha un problema di infertilità L’incidenza è in aumento: • età media in cui si ricerca una gravidanza •  incidenza delle malattie sessualmente trasmesse •  incidenza delle OTA (oligoteratoastenozoospermia)

5. Cause di sterilità - Fattori maschili - Fattori femminili - Fattori immunologici e di coppia - Sterilità idiopatica (alla fine del percorso diagnostico non si ottiene una diagnosi) 35% 40% 10% 15%

6. Cause femminili di sterilità • Cause endocrine 40% • Cause tubarico-pelviche 35% • Cause uterine 10% • Cause cervicali 5-10% • Cause vaginali 5%

7. CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ Cause endocrine 40% • Anovulatorietà • Alterata funzione del corpo luteo • Alterazioni endocrine extraovariche (iperPRL, iperA, distiroidismi)

8. Anovulatorietà • da causa ipotalamica (di natura organica – neoplasie, malformazioni, infiammazioni - /funzionale – anoressia nervosa, amenorrea postpillola) • da causa ipofisaria (soprattutto adenomi, iperPRL, raramente sdr. di Sheean) • da causa ovarica: • sindrome dell’ovaio policistico • insufficienza ovarica precoce • anomalie genetiche (sdr. di Turner e mosaicismi) • esiti di chemio- e radioterapia

9. PCO Syndrome  rapporto LH/FSH  Testosterone libero  DHEAS (di origine surrenalica)  SHBG  Estrone (di origine surrenalica) Estradiolo Alterazione dei meccanismi di feed-back Anovulatorietà cronica

10. Alterazioni dell’attività endocrina del corpo luteo Dovuta ad alterata maturazione follicolare e/o inadeguato picco di LH. Determina insufficiente produzione di Progesterone  ostacola l’annidamento e lo sviluppo dell’embrione. L’ovulazione non avviene, come pure non avviene la liberazione dell’ovocita. Il follicolo non rotto subisce luteinizzazione. I livelli di Progesterone plasmatico sono normali. INSUFFICIENZA DEL CORPO LUTEO LUF SYNDROME

11. Iperprolattinemia PROLATTINA: ormone coinvolto in: - steroidogenesi ovarica (determina riduzione della secrezione di GnRH) - maturazione follicolare - formazione e mantenimento del corpo luteo IPERPROLATTINEMIA (da causa funzionale/organica) ANOVULATORIETA’ +/- AMENORREA [PRL] tra 21-29,9 µg/L  disordini mestruali nel 30% dei casi [PRL] tra 30-49,9 µg/L  cicli anovulatori nel 67,5% casi [PRL] tra 50-99,9 µg/L  cicli anovulatori nel 90% casi [PRL] > 100 µg/L  cicli anovulatori nel 100% casi

12. Alterazioni della funzione tiroidea Ipertiroidismo Iperfunzionalità tiroidea estrogeni circolanti Alterazione dei meccanismi di feedback Anovulatorietà Ipotiroidismo Deficit di funzionalità tiroidea  FSH e PRL Anovulatorietà

13. Cause endocrine: INDAGINI DIAGNOSTICHE (1) • Scopo: accertare la presenza di ovulazione e di un adeguato clima ormonale. • Indagini di laboratorio: • Dosaggi ormonali il 3° giorno del ciclo mestruale per valutare FSH, LH, E2, P, T libero, androgeni surrenalici, PRL e TSH; • Dosaggi plasmatici seriati di estradiolo, progesterone, LH per identificare il picco ovulatorio di LH; • Dosaggio plasmatico del progesterone in fase luteale per accertare un corretto funzionamento del corpo luteo; Metodi alternativi ai dosaggi ormonali (meno sensibili): • valutazione delle modificazioni cicliche, quanti- e qualitative del muco cervicale; • Test di ovulazione urinari (per la valutazione del picco di LH); • Misurazione della temperatura basale ( t corporea  0.3°C dopo l’ovulazione)

14. Cause endocrine: INDAGINI DIAGNOSTICHE (2) • Indagini strumentali: • ecografia pelvica transvaginale: • valutazione morfologica di utero ed annessi; • monitoraggio della presenza, numero e sviluppo dei follicoli ovarici; • valutazione delle modificazioni dell’endometrio durante il ciclo mestruale (lo spessore adeguato ai fini dell’impianto in fase luteinica è compreso tra 8-13 mm); • biopsia endometriale: consente di valutare la funzionalità ovarica e di fare diagnosi di avvenuta ovulazione.

15. CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ Cause tubarico-pelviche 35% • Alterazioni strutturali delle salpingi: obliterazioni (prev. post-infiammatorie), stenosi, fimosi terminale, fibrosi della tonaca muscolare, alterazioni dell’epitelio ciliato, agenesia; • Alterazioni funzionali delle salpingi: peristalsi anomala, spasmi. • Eziologia: prev. dovuta a processi infiammatori (PID, infezioni ascendenti da N.Gonorrheae, C. Trachomatis, TBC); endometriosi; pregresse GEU, esiti cicatriziali di chirurgia addomino-pelvica.

16. CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ Cause uterine 10% • Malformazioni (setti, utero bicorne..) • Polipi endometriali • Miomi (sottomucosi, intramurali) • Sinechie Cause vaginali 5% • Malformazioni (setti, stenosi) • Vaginiti (alterazioni del PH) • Vaginismo

17. CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ Cause cervicali 5-10% • Alterazioni quantitative del muco cervicale per: • Deficit di stimolazione estrogenica • Scarsità dell’epitelio secernente (conizzazione , DTC) Acidificazione del PH vaginale e ridotta capacitazione degli spermatozoi • Alterazioni qualitative del muco cervicale per: • Cerviciti • Deficit estrogenico • Anticorpi anti-spermazoi

18. Indagini diagnostiche per sterilità femminile • ESAME OBIETTIVO • ESAMI EMATO-CHIMICI (ovulazione, PRL, TSH) • INDAGINI STRUMENTALI: • Ecografia pelvica • Isterosalpingografia/ Sonoisterografia : valutazione di anomalie della cavità uterina e della pervietà tubarica • Isteroscopia: valutazione di canale cervicale, cavità uterina e osti tubarici • Laparoscopia • INDAGINI DI LABORATORIO • Tamponi vaginale e cervicale • Test di compatibilità muco-cervicale

19. Isterosalpingografia Immagine precoce Immagine tardiva

20. Isterosalpingografia Utero bicorne Polipi Mioma Asherman

21. Sonoisterosalpingografia Mioma sottomucoso Polipo endometriale

22. Isteroscopia Cavità normale Polipo endometriale Sinechia Setto uterino

23. Terapia della sterilità femminile (variabile a seconda dell’eziologia) • Anovulatorietà  induzione farmacologica dell’ovulazione • Patologia uterina  correzione chirurgica • Patologia tubarica  correzione chirurgica +/- conservativa, FIVET • Patologia cervicale  terapia antibiotica/estrogenica, IUI • Endometriosi  terapia medica, terapia chirurgica, FIVET

24. Cause maschili di sterilità Si distinguono 3 categorie: • Problemi ormonali: alterata steroidogenesi da causa ipotalamica, ipofisaria o testicolare (sterilità secretoria) • Problemi testicolari: alterata produzione e/o maturazione degli spermatozoi (sterilità secretoria) • Problemi post-testicolari: alterato trasporto degli spermatozoi, da causa congenita, infiammatoria, traumatica (sterilità escretoria)

25. CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ Cause ormonali • Ipogonadismo primarioi testicoli non producono testosterone  ipogonadismo ipergonadotropo • Ipogonadismo secondariol’ipofisi non produce FSH e LH  ipogonadismo ipogonadotropo • Ipogonadismo terziariol’ipotalamo non produce GnRh  ipogonadismo ipogonadotropo • CAUSE DI IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO: • CONGENITE: malattie genetiche o cromosomiche (sdr. di Klinefelter) • ACQUISITE: traumi, interventi chirurgici, tumori, radio e chemioterapia

26. CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ Altre cause ormonali • Iperprolattinemia:la causa più frequente, come nella donna, è la presenza di un ADENOMA ipofisario. • CONSEGUENZE: • Ipogonadismo, impotenza, oligospermia, galattorrea, riduzione della libido, cefalea, emianopsia bitemporale. • Disfunzioni tiroidee: • IPERTIROIDISMO: può associarsi a malfunzionamento dell’ipofisi e causare quindi alterazioni della spermatogenesi • IPOTIROIDISMO: spesso si associa a iperPRL

27. CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ Problemi testicolari • Cause congenite/acquisite • Le cause più frequenti sono: • - criptorchidismo • - torsione testicolare • - varicocele • - infiammazioni e infezioni • - sostanze tossiche e calore • - anticorpi antispermatozoo

28. CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ Problemi post-testicolari (1) • OSTRUZIONE delle vie escretrici: • - Infezioni (Clamydia e Gonorrhea) • - Vasectomia • - Assenza congenita dei deferenti • DISTURBI DELL’EREZIONE: • - Problemi neurologici • - Traumi genitali • - Cause endocrine (iperPRL) • - Farmaci • - Abuso di alcool-droghe

29. CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ Problemi post-testicolari (2) • DISTURBI DELL’EIACULAZIONE: • - Eiaculazione precoce: cause organiche/psicologiche • - Eiaculazione ritardata: cause per lo più psicologiche • - Eiaculazione retrograda: sempre da causa organica (interventi chirurgici a prostata o vescica, diabete, neuropatie, farmaci) • - Aneiaculazione: cause psicologiche/organiche (traumi spinali)

30. Indagini diagnostiche per sterilità maschile • ANAMNESI: - esposizione ad inquinanti ambientali, sostanze tossiche, malattie croniche, uso abituale di farmaci, fumo, alcool… - traumi addominali - interventi chirurgici, es. ernie, torsioni testicolari, criptorchidismo • ESAME OBIETTIVO: ipotrofia testicolare, varicocele, testicolo retrattile, ecc.. • INDAGINI DI LABORATORIO: - spermiogramma - spermiocoltura - dosaggi ormonali (testosterone, PRL, LH, FSH) - cariotipo e fibrosi cistica • INDAGINI STRUMENTALI: - ecografia/ecodoppler scrotale, ecografia transrettale - eventuale agoaspirato-biopsia testicolare

31. SPERMIOGRAMMA PARAMETRI MACROSCOPICI DELL’EIACULATO: • caratteristiche reologiche (aspetto,viscosità, fluidificazione) • volume • pH seminale PARAMETRI MICROSCOPICI DEL LIQUIDO SEMINALE: • concentrazione nemaspermica (ml) • numero totale di spermatozoi per eiaculato • % motilità differenziata per tipo • morfologia nemaspermica • valutazione della componente cellulare non nemaspermica (leucociti, cellule della linea germinativa, cellule epiteliali, emazie, zone di spermioagglutinazione, corpuscoli prostatici)

32. SPERMIOGRAMMA WHO 1999

33. SPERMIOGRAMMA • Terminologia utilizzata per la classificazione delle caratteristiche del liquido seminale WHO 2000

34. Terapia della sterilità maschile (variabile a seconda dell’eziologia) • Patologia infettiva, infiammatoria  antibioticoterapia • Ipogonadismo  Gonadotropine (FSH, hCG) • Alterazioni anatomiche (criptorchidismo, varicocele)  correzione chirurgica • Azoospermia  biopsia testicolare per il recupero degli spermatozoi e poi ICSI.

35. STERILITA’ IDIOPATICA Impossibilità di mettere in evidenza una causa responsabile della condizione di sterilità dopo l’esecuzione di indagini di I e II livello. Hanno valore prognostico: • Età della donna • Durata dell’infertilità Attitudine: attesa se la partner ha < 35 anni 3 cicli di IUI con blanda stimolazione ovarica. Se nessun risultato  FIVET

36. Approccio clinico alla coppia infertile QUANDO? Nelle coppie infertili con > 12 mesi di ricerca della gravidanza in assenza di fattori di rischio (è giustificato intervenire prima, entro i 6 mesi, in relazione all’età della donna > 35 anni). COME? Sempre entrambi i partners! Applicando l’iter diagnostico già illustrato, modulandolo in funzione del quadro presentato sulla base della storia clinica. Esecuzione degli esami preconcezionali secondo DM

37. Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita I livello • Rapporti sessuali programmati • Inseminazione intrauterina II livello • Fecondazione in Vitro ed Embryo Transfer (FIVET) • Intracytoplasmic Sperm Injection (ICSI)

38. Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita INSEMINAZIONI INTRAUTERINE • Consiste nell’introduzione all’interno della cavità uterina, mediante apposito catetere, del liquido seminale capacitato. • SCOPO: la concentrazione di spermatozoi mobili all’interno della cavità uterina al momento dell’ovulazione. • INDICAZIONI: • - oligoastenozoospermia lieve/moderata • - sterilità disovulatoria • - sterilità vaginale • - sterilità cervicale • - sterilità inspiegata

39. Inseminazioni Intrauterine • In genere per 3-6 cicli • Su ciclo naturale (raramente) o stimolato (stimolazione ormonale blanda) • Utilizzo di gonadotropine (rFSH, hp-uFSH, hMG) per la crescita follicolare e di hCG per l’induzione dell’ovulazione

40. Inseminazioni Intrauterine TAPPE: • Monitoraggio dell’ovulazione • Stimolazione ovarica (eventuale) • Induzione dell’ovulazione (eventuale) • Pretrattamento del liquido seminale • Inseminazione intrauterina • Sostegno alla fase luteale (eventuale) % DI SUCCESSO: circa il 13% per tentativo TIMING DELL’INSEMINAZIONE: vista la ridotta sopravvivenza degli spermatozoi capacitati all’interno delle vie genitali femminili, il timing dell’inseminazione è FONDAMENTALE:  entro 24 h se ovulazione spontanea  entro 36 h se ovulazione indotta (hCG)

41. Inseminazioni Intrauterine FATTORE PROGNOSTICO: N° DI CICLI DI TRATTAMENTO Correlato a: • Indicazioni all’IUI • Età della partner • Durata della sterilità • Dalla letteratura si evince che: • Pregnancy Rate /ciclo massimo al 1° tentativo • Pregnancy Rate/ciclo cala ma resta costante nei primi 3-4 cicli • la quasi totalità delle gravidanze si manifesta durante i primi 4-6 cicli 4 max 6 IUI  IVF

42. Crescita follicolare e induzione dell’ovulazione CLOMIFENE CITRATO • Antiestrogeno, 50-150 mg/die per 5 gg, da J3/J5, • Vantaggi: semplicità di assunzione, 70% cicli ovulatori, bassi costi. • Limiti: scarso controllo della crescita follicolare, possibile effetto  su muco cervicale e spessore endometriale, > 12 mesi di utilizzo  R ca ovarico • FARMACO DI PRIMA LINEA • MASSIMO PER 3 CICLI

43. Crescita follicolare e induzione dell’ovulazione GONADOTROPINE • Molecole di derivazione urinaria o di sintesi • Dose iniziale 50-75 UI/die per almeno 5 gg • FSH: plateau dopo 3-5 gg emivita 24 ore • Possibilità di modificare dose • Somministrazione sottocutanea • Azione diretta sui follicoli dotati di recettori • Vantaggi: buon controllo stimolazione, max risultati in termini di PR, dose adattabile • Limiti:costi elevati, iniezioni, stretto monitoraggio

44. Crescita follicolare e induzione dell’ovulazione MONITORAGGIO • Dosaggi ormonali plasmatici: E2, P, LH • Ecografie pelviche transvaginali • Sospendere trattamento se  3 follicoli ovarici Ø  15 mm •   R gravidanza gemellare!

45. Inseminazioni intrauterine Vantaggi: • Semplicità di esecuzione • Scarsa invasività • Bassi costi • Rispetto della fisiologia della fecondazione ovocitaria Svantaggi: • (rischio di gravidanza multipla in caso di superovulazione) N.B.: -80% di gravidanze multiple iatrogene legata ad IUI. -20% ad IVF. N.B.: superovulazione necessaria per l’imprecisione nella temporizzazione dell’IUI

46. Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita FIVET • Consiste nella fecondazione in vitro degli ovociti recuperati dopo stimolazione ovarica farmacologica e successivo trasferimento degli embrioni in cavità uterina. • INDICAZIONI: • - occlusione tubarica bilaterale • - endometriosi moderata-severa • - oligoastenozoospermia grave • - fallimento di precedenti trattamenti di I livello

47. FIVET

48. Protocollo di stimolazione con analoghi GnRH GnRH analoghi saturano i recettori per il GnRH e ne inibiscono l’espressione (DOWN REGULATION) inducendo un blocco dell’attività ipofisaria rhCG OPU 150 (-225) UI rFSH OPU hCG GnRH Agonist -14 -7 0 7 ca. 14 21 Stimulation days

49. Protocollo di stimolazione con antagonisti GnRH Si legano competitivamente con il recettore per il GnRH  immediata soppressione delle gonadotropine endogene, senza il fenomeno del flare up degli agonisti 0,25 mg GnRH Antagonist hCG OPU 150 (-225) I.E. FSH / HMG Stimulation days 1 2 3 4 5

50. Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita FIVET: RISCHI E COMPLICANZE • Complicanze legate alla STIMOLAZIONE OVARICA: cefalea, gonfiore, sdr da iperstimolazione ovarica • Complicanze legate al PRELIEVO OVOCITARIO: infezioni, puntura accidentale di strutture vascolari, anse intestinali, uretere, vescica • Complicanze legate all’ EMBRYO-TRANSFER: gravidanze multiple, gravidanze extrauterine