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Prévention de l’infection à CMV C. Pouteil-Noble Service de Néphrologie-Transplantation Centre Hospitalier Lyon-Sud 6

Prévention de l’infection à CMV C. Pouteil-Noble Service de Néphrologie-Transplantation Centre Hospitalier Lyon-Sud 69495 Pierre -Bénite Cedex . Le Cytomegalovirus. Groupe des herpes viridae ( HHV5) Latence Réactivation : rôle de la prolifération allogénique (transfusion, allogreffe) .

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Prévention de l’infection à CMV C. Pouteil-Noble Service de Néphrologie-Transplantation Centre Hospitalier Lyon-Sud 6

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  1. Prévention de l’infection à CMV C. Pouteil-NobleService de Néphrologie-Transplantation Centre Hospitalier Lyon-Sud69495 Pierre -Bénite Cedex

  2. Le Cytomegalovirus • Groupe des herpes viridae ( HHV5) • Latence • Réactivation : rôle de la prolifération allogénique (transfusion, allogreffe)

  3. Définitions • Primo-infection = D + / R - • Infection secondaire = R + • Réactivation = R + / D + ou D - • Surinfection = R + / D + • Infection à CMV= asymptomatique, définition virologique • Maladie à CMV= symptomatique • Syndrome CMV • Maladie invasive : atteinte tissulaire

  4. Maladie à CMV • Syndrome viral à CMV Infection virologique Virémie ≥ 500 copies ADN CMV (2,7 log) et un des signes suivants Fièvre (38°C à 2 occasions, >24h) et 1 ou plus des signes suivants : malaise, leucopénie, lymphocytose atypique, thrombocytopénie, élévation des enzymes hépatiques Invasion tissulaire à CMV Evidence de CMV à la biopsie Signes et symptômes de maladie à CMV

  5. Pourquoi s'intéresser à l'infection à CMV ? • Infection virale la plus fréquente en transplantation rénale • Mortalité surtout au cours des primo-infections • Morbidité • Surinfections bactériennes et à germes opportunistes • Co-infections virales (HHV6, HHV7, EBV) • Conséquences immunologiques • Conséquences métaboliques (diabète) • Impact économique : durée et fréquence des hospitalisations

  6. Infection Graft rejection Antilymphocyteantibodies Inflammation(cytokines, growth factors,intracellular messengers, NFB) Latent CMV infection Active CMV infection(viremia and invasion) EBV-associatedPTLD Viral syndromes Cellular effects:antigen and cytokine expression Systemic immunesuppression Flu like andmononucleosis-likesyndromes Nephritis,hepatitis,carditis,pneumonitis,pancreatitis,colitis,retinitis Allograft injury Allograft rejection Acute Chronic Acute Atherosclerosis, bronchiolitis obliterans,vanishing bile-duct syndrome Opportunisticinfection Fishman JA et al., N Engl J Med 1998 Conséquences de l’infection à CMV

  7. Conséquences indirectes de l'infection à CMV Association avec : • Rejet aigu • Dysfonction chronique du greffon • GVH en transplantation médullaire • Resténose coronarienne après angioplastie • Microangiopathie thrombotique • Manifestations d’auto-immunité • Diabète post-transplantation

  8. Une prévention: Pourquoi? • Prévenir la maladie à CMV ? • Traitement curatif efficace si précoce • Prévenir l' infection à CMV ? • Oui • Diminuer l'incidence de rejet aigu • Diminuer la morbidité • Diminuer le risque de rejet chronique • Conséquences économiques?

  9. Le CMV : rôle amplificateur du risque de rejet aigu Transplantation 1993, 55 (4): 851-857 Patient Transplanté Risque absolu Risque relatif Pas d' infection à CMV 8% 1 Pas de rejet avant Rejet avant 16% 2 Infection à CMV 33% 4. 1 Rejet avant et 57.5% 7. 2 infection à CMV

  10. Réponse allogénique et infection à CMV Incompatibilité DR (1 ou 2) entre donneur et receveur séropositif Prolifération allogénique Activation cellulaire ( NFKB) Réactivation du CMV Activation cellulaire Rejet

  11. Grattan MT et al. JAMA 1989 Transplantés cardiaques sans vasculopathie

  12. CMV - rejet chronique d' allogreffe • L'infection à RCMV est associée • à un plus grand nombre d' épisodes de rejet aigu, • à une AUC de créatininémie élevée • à une augmentation de l' index de chronicité dans les greffons rénaux de rat • L' augmentation des lésions de rejet chronique induite par l' infection à CMV est liée à l' expression d' ICAM1 sur l' endothélium vasculaire et les cellules tubulaires dans un modèle de greffe rénale chez le rat (Yilmaz, Kidney Int 1996, 50: 526-537) • L' infection à CMV augmente la formation de néo-intima dans les allogreffes de rat aortique (Li, Transplantation 1998: 65: 1298-1304)

  13. La vasculopathie d' allogreffe cardiaque induite par le CMV est prévenue par la prophylaxie par ganciclovir chez le rat ( Lemstrom, Circulation 1997; 95: 2614-2616) Score moyen % de vx avec VAC Epaisseur intima Allogreffe 0.68 +/- 0.10 29 +/- 4 Allogreffe+RCMV 1.30 +/- 0.12 58 +/- 4 Allogreffe+ 0.68 +/- 0.13 29 +/- 5 RCMV+DHPG

  14. DEFINITIONS • Prophylaxie • prévention de l’infection à CMV • tout patient ou patient à risque • Traitement « pré-emptif » • traitement d’ une infection asymptomatique pour éviter la maladie à CMV • identification des situations à risque • Traitement curatif • traitement d’une infection symptomatique (syndrome ou maladie à CMV)

  15. Facteurs de risque de maladie à CMV • Sérologie du donneur et du receveur: D+/R->R+>D-/R- • Donneur séropositif (si sérologie douteuse , considérer comme +) • Type de greffe: • Rein, cœur, foie ( 8-35%) mais 70% d’infection chez les séropositifs • Pancréas 50%, rein-pancréas 50% • Poumon, cœur-poumon 70-80% • Rejet aigu • Nb d’incompatibilités HLA ( B et DR) • Anticorps anti-lymphocytaires (Sérum antilymphocytaire, OKT3 , Anti CD20) • Effet protecteur des inhibiteurs de m TOR • Charge virale: charge initiale et taux d ’augmentation de la charge virale • Etat immunitaire: Cellules cytotoxiques, Ac, cellules gd

  16. La protection contre la maladie à CMV est associée à la présence de CD8 spécifiques de IE1 Figure 1. High frequencies of IE-1–specific CD8 T cells are associated with protection from CMV disease. Dot plots show responses to the CMV pp65 and IE-1 peptide pools in two representative patients, one of whom developed CMV disease on day 39 after transplantation (left). CD8 T cells are shown (IFN- + events highlighted in black). The relative frequencies of IFN- 1 events are indicated. Axes show log fluorescence. Bunde, J Exp Med 2005

  17. La protection contre la maladie à CMV est associée à la présence de CD8 spécifiques de IE1 et non de CD8 pp65 ou de CD4 pp 65

  18. Cytomegalovirus-Induced T Cells Associate with Reduced Cancer Risk after Kidney Transplantation Lionel Couzi,et al J Am Soc Nephrol 21: 181–188, 2010

  19. Traitement de maladie à CMV établie • Principes : • Chez tout transplanté, la maladie à CMV doit être traitée jusqu’à négativation de la virémie ou PCR < 500 copies ADN ( 2 prélèvements négatifs à 1 semaine d’ intervalle) • Surveillance virologique hebdomadaire pendant le traitement • Durée de traitement : pas moins de 2 semaines • Si leucopénie en cours de traitement , privilégier le traitement antiviral et diminuer MPA ou Bactrim avant • En cas de maladie sévère, diminuer l’immunosuppression • Dose adaptée à la fonction rénale : Risque de toxicité ou de résistance si posologie insuffisante • Discussion d’une prophylaxie secondaire de 1 à 3 mois per os pour diminuer le risque de récidive de l’infection (surtout dans les PI) • Les transplantés médullaires avec atteinte pulmonaire doivent être traités par GCV IV et IV IG polyvalentes ou hyper-immunes (CMV IG) • Ganciclovir : IV si maladie sévèreou mauvaise absorption du GCV per os, enfants • Posologie : 5 mg /kg:12h • Valganciclovir • Etude Victor • 900 mg toutes les 12h

  20. Phase de suivi Mois 3 à 12 Valganciclovir p.o. (n = 164) Ganciclovir i.v. (n = 157) 1,0 Induction J0 à J20 Maintenance J21 à J49 0,8 57 Valganciclovir p.o. 900 mg x 2 0,6 Pas de traitement Valganciclovir p.o. 900 mg x 1 Maladie à CMV Virémie persistante 0,4 Ganciclovir i.v. 5 mg/kg x 2 0,2 0,0 0 7 14 21 28 35 42 49 Jours de suivi Étude VICTOR (1) - Traitement curatif des infections à cytomégalovirus (CMV) par valganciclovir oral ou ganciclovir intraveineux Schéma de l’étude Élimination virale • Critère primaire d’efficacité :virémie à CMV < 600 copies/ml à J21 • Le valganciclovir oral n’est pas inférieur au ganciclovir i.v. pour le traitement des maladies à CMV et l’éradication du virus • Il a un profil d’efficacité et de tolérance comparable ATC 2008 - D’après M. Pescovitz et al., abstract 15 actualisé

  21. Efficacité du traitement antiviral Response Valganciclovir Ganciclovir Difference (95% CI) • (A) Intention-to-treat population n = 164 n = 157    Viremia eradication at Day 21 74 (45.1%) 76 (48.4%) −14% to +8%   Viremia eradication at Day 49 110 (67.1%) 110 (70.1%) −13% to +7%   Clinical resolution of CMV disease at Day 21 127 (77.4%) 126 (80.3%) −12% to +6%   Clinical resolution of CMV disease at Day 49 140 (85.4%) 132 (84.1%) −7% to +9% • (B) Per-protocol population Valganciclovir (n = 133) Ganciclovir (n = 126)  Median baseline viral load1 (copies/mL) 19 750 (3470–84 500) 16 675 (3520–83 500)    Time to viral eradication (≤600 copies) (days) 21 (95% CI: 19.3–22.7) 19 (95% CI: 16.8–21.2)    Time to viral eradication (≤200 copies) (days) 21 (95% CI: 17.1–24.9) 21 (95% CI: 17.2–24.8)    Calculated decay slope (log copies/day) –0.060(–0.084 to –0.042) –0.067 (–0.088 to –0.048) Calculated viral load half-life (days) 11.5 (8.3–16.5) 10.4 (7.9–14.5) 

  22. 38,5 % 40 p = 0,028 30 Pourcentage de rechutes 20 14,6 % 11,8 % 10 0,0 % n = 20 n = 20 n = 26 n = 19 0 Cœur Rein Foie Poumon Étude VICTOR (2) - Critère secondaire d’efficacité • Facteurs associés à l’absence d’éradication du CMV à J21 • retard à la réponse : OR : 2,46 ; IC95 : 1,33-4,55 • titre IgG faible (< 50) : OR 2,03 ; IC95 : 1,15-3,59 • Charge virale initiale • Taux de rechutes durant la première année chez les patients négatifs à J49 : 12,5 % • pas d’effet du type de traitement : GCV versus VGC • pas d’effet du retard initial de la réponse virale au traitement • Facteurs significatifs de rechute • effet de l’absence d’éradication virale à J21 : OR : 6,23 ; p = 0,008 • primo-infection versus réactivation • type d’organe transplanté

  23. Effects of the Intensity of Immunosuppressive Therapy on Outcome of Treatment for CMVDisease in Organ Transplant RecipientsA.Asberg, American Journal of Transplantation 2010; 10: 1881–1888 • Facteurs associés à l’ éradication du virus à J21 • Double IS vs triple IS ( OR : 2.55) • Faible concentration anticalcineurines ( ciclo < 150 ou tacro < 5) • Traitement par induction par anticorps anti T ( à discuter) • Survenue au delà de 60 jours après transplantation • Pas d’influence du type d’ anticalcineurines ou du MMF

  24. Traitement de la maladie à CMV par Valganciclovir • Traitement de la maladie à CMV par valganciclovir • la dose et la durée du traitement dépendent de la sérologie lors du diagnostic et de la virémie à J21 • Si virémie positive à J21 : poursuivre valganciclovir à dose curative • Si virémie positive à J49 : rechercher les mutations de résistance

  25. Antiviraux utilisés en cas de résistance au GCV • Foscarnet (Foscavir) • analogue du Pyrophosphate, inhibition non compétitive de l’ ADN polymérase • toxicité rénale, neurologique, hématologique • En cas de résistance au GCV • Cidofovir (Vistide) • Analogue phosphorylé de la cytidine, inhibition non compétitive de l’ADN polymérase • Toxicité rénale, hématologique et ophtalmologique • Maribavir : benzimidazole • développement abandonné

  26. Prévention de l’infection à CMV 1) Prophylaxie pour tout le monde • effets secondaires des antiviraux (leucopénie, troubles neurologiques) • risque de résistance • favorise la latence • surcoût : • prix des antiviraux 2) Patients à risque • d' infection à CMV (R+, mauvaise compatibilité HLA B-DR, rein-pancréas) • de maladie sévère (R-D+, trt rejet cortico-résistant)

  27. Prévention de la maladie à CMV Traitement pré-emptif • Traitement précoce d’une infection asymptomatique (ganciclovir et réduction de l’IS) • Toute primo-infection asymptomatique • Infection asymptomatique chez un receveur séropositif recevant un traitement de rejet (CS ou CR) • Critère virologique de traitement(définition de l’ infection?)

  28. Test diagnostique optimal • Grande sensibilité : détection précoce des individus à risque • Quantifiable pour augmenter la VPP et pour mesurer la charge virale pendant le traitement antiviral • Rapide à effectuer pour permettre le début du traitement • Grande reproductibilité

  29. PCR en temps réel • Sensibilité estimée : 1 à 10 copies tube • Sensible • Rapide • Évite les contaminations • Permet le suivi des TTT • Multiplex • Calcul de la quantité d’ADN dans les prélèvements • Plasmatique ou sang total : Nombre de copies d’ADN CMV/ml • Leucocytaire : Nombre de copies d’ADN CMV pour 2 105 cellules • Sang total

  30. Prélèvement plasmatique ou sang total • Tests sur sang total : plus sensibles et plus rapidement positifs que ceux utilisant le plasma ou le sérum. • La charge virale est plus faible dans le plasma que dans les leucocytes ou le sang total • ADNémie sang total si charge virale faible (plus sensible) et ADNémie plasmatique si leucopénie • Echantillons plasmatiques ou sang total : à valider pour chaque type de transplantation et pour chaque test diagnostique • Garder le même test pour surveiller un patient

  31. The Clinical Utility of Whole Blood Versus Plasma Cytomegalovirus Viral Load Assays for Monitoring Therapeutic ResponseLuiz F. Lisboa, Transplantation 2011;91: 231–236 • 219 patients évalués pour la CV dans le plasma et sang total : différence en valeur absolue et cinétique à J21: • Sang total : détectable dans 70.3% • Plasma : 52.1%; P0.001 • VPP pour la rechute virologique lorsque la virémie persiste à J21 : 41.9% dans le plasma vs. 36.3% pour sang total • Dans le sous groupe de patients avec virémie plasmatique négative mais positive dans le sang total à J21 , l’ incidence de rechute virologique est la même que chez les patients avec virémie plasmatique négative (23.1% vs. 23.6%). • Pas d’ avantage clinique à être plus sensible avec le sang total pour détecter la virémie résiduelle et prédire la rechute virologique ou clinique.

  32. Interêt de la surveillance de la réplication virale • Charge virale quantitative peut aider à l ’identification de patients à risque pour une maladie à CMV • Seuil de charge virale au delà duquel le risque de maladie est élevé • Début précoce du traitement de l’infection à CMV important car le virus se réplique rapidement. • Mesures de charge virale utiles pour surveiller la réponse au traitement et prédire le temps requis pour réduire la charge virale au minimum ( cinétique) • Un traitement antiviral suboptimal prolongé conduit à l ’émergence de souches résistantes.

  33. Seuils pour guider le traitement pré-emptif ????? Antigènémie pp 65 • Catégorie 2: • seuil: • transplantation d ’organe : plus de 10 cellules positives /2x105 cellules • en transplantation médullaire : 1-2 cellules positives /2x105 cellules Test Amplicor : • à partir des leucocytes: seuil à définir pour chaque catégorie d ’ organes • à partir du plasma : 1000-5000 copies/ml en transplantation d’organes et proche du seuil de détection pour la transplantation médullaire

  34. Fréquence des tests pour guider le traitement pré-emptif • Antigènémie pp 65 ou test moléculaire : hebdomadaire pendant le premier mois puis au minimum tous les 14 j pendant les 2 mois suivants • Un centre ne disposant pas de l’antigènémie ou de tests moléculaires doit faire une prophylaxie plus qu’un trt pré-emptif

  35. Traitement précoce de l’infection à CMV : traitement pré-emptif Ganciclovir par voie IV: validé Valganciclovir à la posologie de 1800 mg par jour (selon la fonction rénale) pendant 3 semaines : validé (Mattes, 2005, Humar 2005, Khoury 2006) Avantage du traitement pré emptif : plus économique Inconvénients : • Nécessité d’une surveillance fréquente, d’un test prédicitf, coût de la surveillance • N’ évite pas les complications liées à l’infection asymptomatique et les effets indirects de l’ infection

  36. Prophylaxie de l’infection à CMV • Prévention de la transmission si receveur séronégatif: • Donneur de rein séronégatif, produits sanguins CMV- si CMV- • Diminuer l’utilisation de globulines antilymphocytaires • Place des immunoglobulines et du vaccin ou de l’interferon ?? • Cochrane database syst rev 2007 April • Pas de place pour les Ig IV ou vaccin ou interferon dans la prévention de la maladie à CMV

  37. Les antiviraux Antiviraux : adaptation de la posologie à la fonction rénale • Aciclovir: abandonné • Valaciclovir (Zelitrex) • Ganciclovir IV (Cymevan) - analogue de la guanosine - inhibition de la synthèse d’ ADN viral par compétition avec le G tri-P pour l’ accès à l’ADN polymerase - Toxicité médullaire - Mutations UL97 et UL54 • Ganciclovir per os (Cymevan) : abandonné • Valganciclovir (Rovalcyte)

  38. META-ANALYSE SUR LA PROPHYLAXIE ANTIVIRALE EN TRANSPLANTATION RENALE ( ACV ou GCV IV) (Couchoud, Transplantation, 1998, 65, 641-647) • Effet bénéfique sur la diminution de l' infection à CMV (RR= 0.74) et de la maladie à CMV (RR=0.50) • Pas d' effet significatif sur la perte du greffon ou le décès (RR=0.80) ni sur le rejet aigu (RR=1.03) • Coût de la prophylaxie à comparer au traitement pré-emptif

  39. Métanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention de la maladie à CMV en transplantation d’ organe • Essais publiés entre 1988 et fev 2007 • 3850 patients à partir de 34 essais retenus : prophylaxie vs placebo • Diminution du RR • de maladie à CMV par prophylaxie antivirale quelque soit le produit (RR= 0.42;0.34-0.52) • d’infection à CMV (RR= 0.61;0.48-0.77) • De mortalité (RR= 0.63;0.43-0.92) • De mortalité due au CMV (RR = 0.26;0.08-0.78) • D’ infections herpétiques et de zona , d’ infections bactériennes • Quel que soit l’ organe greffé, la sérologie du donneur et du receveur ( D-R- exclus) • Pas de modification d’infections fungiques, de rejet ou de perte du greffon (Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008 Apr)

  40. Métaanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention de la maladie à CMV en transplantation d’ organe • Ganciclovir plus efficace que l’aciclovir (RR 0,37; 0.23-0.60) • Valganciclovir et GCV IV aussi efficace que le ganciclovir oral • Recommandations : prophylaxie antivirale du CMV pour les transplantés d’ organes chez les R+ et les R-/D+ (vs placebo) (Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008 Apr)

  41. Ganciclovir oral plus efficace que Aciclovir oral Flechner SM, Transplantation, 1998, 66:1682 • GCV 3000mg/j vs ACV 3200mg/j3 mois • n=101 pts, sauf R-D- (40 GCV, 39 ACV) • Infection à CMV • D+R-: 0% vs 54% • D+R+: 6.6% vs 43% • D-R+ : 0% vs 8.3% • Maladie à CMV :1/1 (100%) vs 9/14 (64.2%) • Infection retardée dans le groupe GCV après trt anti-rejet

  42. Valaciclovir en transplantation rénale D. Lowance, NEJM, 1999, 340:1462-1470 • Valaciclovir (n=306) vs Placebo (n=310) • Maladie (R+) : 1% vs 6% (p=0.03) • Maladie chez les R-: diminuée mais tardive • à 3 mois: 3% vs 45% (p=0.0001) • à 6 mois: 16% vs 45% (p=0.0001) • Maladie invasive: 4% vs 25% • Rejet aigu (D+R-): 26% vs 52% (p< 0.0001) • Coût : Hospitalisation et durée de GCV < dans groupe Valaciclovir

  43. Preuve de l’efficacité clinique de la prophylaxie par valaciclovir en transplantation d’organes Valaciclovir • Catégorie 1: • Valaciclovir réduit l ’incidence de maladie à CMV chez les transplantés rénaux R+ et R- • Valaciclovir réduit l’ incidence de rejet aigu confirmé par la biopsie chez les R- • Valaciclovir réduit l’incidence de surinfections herpétiques (HSV et VZV) et de surinfections bactériennes et fungiques chez les R+ et R-

  44. Valacyclovir reduces the risk of acute renal allograft rejection RA GCV 3g/j n =36 34% VAL 8/j n=35 12% DEF n=12 58% Reischig, Transplantation 2005

  45. Etude PV16000 : Etude randomisée, multicentrique, en aveugle, comparant VGCV à GCV oral Ganciclovir (GCV)1000 mg po X 3/j(n=127) 372 D+/R- Tx org(Foie, reins coeur, rein-pancréas) >13 ans Suivi : 12 mois J 0100 Valganciclovir (VGCV)900 mg po X 1/j(n=245) Pooled analysis ITT=364 (GCV: n=125; VGCV: n=239)

  46. ROVALCYTE®Adaptation posologique chez l’IR ROVALCYTE Cp à 450 mg 2 cp par jour en prophylaxie de la maladie à CMV chez les R-D+

  47. Maladies à CMV jusqu’à 12 mois, population en ITT Cymevan (n=125) Rovalcyte (n=239) 41 (17.2 %) Maladie à CMV 23 (18.4 %) 19 (7.9 %) 15 (12.0 %) Syndrome à CMV 22 (9.2 % ) 8 (6.4 %) Invasion tissulaire Hépatite 6 2 Pneumonie 3 2 Tractus GI 17 5 Autres 1 0 Patients non évaluables 22 (9.2 %) 12 (9.6 %) Décroissance de la Charge Virale équivalente dans les 2 groupes

  48. Etude pharmacocinétique • Posologie plus simple (2 comprimés en 1 prise au lieu de 6 par jour en 3 prises) • Valganciclovir a une biodisponibilité absolue de 60 % versus 8 % pour le ganciclovir (x8) • L’exposition plasmatique de Rovalcyte (2x450 mg en 1 prise) est 1,7 fois plus importante que celle obtenue après administration de Cymevan oral (3000 mg en 3 prises) : 46.3 vs 28 • L’exposition plasmatique est similaire pour les différents organes • (AUC moyennes entre 40,2 et 48,2 µg.h/ml)

  49. Relation entre l’ exposition au GCV et les effets secondaires et l’efficacité Wiltshire H, Transplantation 2005 • Malgré une exposition plus importante avec le valganciclovir, pas de différence sur l’incidence d’ infection et de maladie à CMV • AUC requise de 40-50 µg.h/ml de GCV pour supprimer la virémie pendant la prophylaxie • Incidence de VRM conditionnée par AUC 1 mois après la fin de prophylaxie : Si >33: 20% et >50: 10% • Faible association entre exposition élevée et anémie ou neutropénie

  50. Meta analyse de la stratégie de prévention de l’infection à CMV en transplantation d’organe par antiviraux Prophylaxie vs traitement pre emptif Kalil, Annals of Int Med , 2005, 143: 870-880 Trt préventif vs pas de tt ou placebo : n= 11 (essais entre 1966 et 2005) Trt préemptif vs pas de trt ou placebo: n=6 Effet bénéfique sur la MALADIE À CMV Prophylaxie : OR : 0.20 (0.13-0.31) Pre emptif OR:0.28 (0.11-0.69) Effet bénéfique sur le REJET Prophylaxie : OR 0.74 (0.59-0.94) Pre emptif : OR 0.47 (0.24-.0.91) Diminution de la MORTALITE par la prophylaxie mais non par le traitement pre emptif Prophylaxie : OR : 0.62 (0.40-0.96) Pre emptif : OR : 0.94 (0.32-2.76) Acyclovir et ganciclovir sont aussi efficaces dans la prévention de la maladie à CMV

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