PUBERTY

1. PUBERTY Defintion stage of human development during which there are taking place gonadal maturation, sexual development of the phenotype and acquisition of fertility Stages of puberty • height growth spurt • internal and external genitalia develoment • development of secondary sexual characteristics • fertility acquisition • development of sexual behavior fundamental for reproduction and sexuality

2. CNS system Centri suprahipotalamici Hypothalamus Negative feed/back of testosterone on LH decreased Hypothalamus Positive feed-back pozitiv on cyclic center of LH RH secretion Inhibin negative feed-back on FSH H Pituitary LH FSH FSH LH Teca interna produces androgens Leydig cells Testosterone spermatogenesis Teca granulosa produces 17 estradiol G Ovarian follicle ovary Neuroendocrine control of puberty

3. Endocrine events during puberty • hypothalamus • pituitary • Sex steroids • inhibin and activin • Antimmulerian factor • Pubertal development

4. Hypothesis on mechanism of pubertal events Grumbach şi Styne 2003 • 1. “central dogma ” – the hypothalamus and CNS suppress pubertal development until growth riches a certain degree which is compatible with reproduction. In the medio-basal hypothalamus there is located pulse generator of Gn-Rh • The development of sexual functions is a continuum that extends from gonadal axe ontogeny during fetal life to complete maturity • During childhood the function of GN-Rh pulse generator is inhibited by CNS by GABA secretion and in the same time GN-Rh neurons are very sensitive to inhibitory feed-back produced by very low levels of circulating steroids • Puberty occurs when pulse generator of GN-Rh becomes active again due to CNS modifications and increased threshold of steroid inhibitory feed-back.

5. CNS system CNS system CNS system   Hypothalamus Hypothalamus Hypothalamus P P P During puberty the threshold for steroid inhibition of the hypothalamus rises, this inhibition needs high dose of steroids and pulse generator of GnRH becomes functional. Gn-RH stimulates LH and FSH which in turn stimulate gonadal development and function. During prepubertal development the H-P-G axis is inhibitet by low concentration og steroids and by CNS mechanism involving GABA and Opioids In the fetus the hypothlamic pituitary –gonadal system functions after the adult pattern but GN-Rh pulses are lower than in adult gonad gonad gonad După Besser GM., Thorner MO., 1994

6. HIPOTALAMUSUL • Gn-RH este un peptid cu 10 amino-acizi derivat dintr-un prohormon cu 69 amino acizi; Este codificat de gena situată la nivelul cromozomului 8; Neuronii care secretă Gn-RH derivă de la nivelul placodei olfactive şi sunt vehiculati la nivelul hipotalamusului cu ajutorul unei proteine de adeziune denumită gena KAL care este codificată pe cromozomul Xp.22.3. Neuronii care secretă Gn-RH sunt localizati mai ales la nivelul hipotalamusului anterior şi a ariei preoptice mediale, la nivelul hipocampului şi a bulbilor olfactivi • Absenţa genei KAL sau a produsului generat de aceasta, ANOSMINA-1 determină sindromul Kallman care asociază deficit de gonadotropi şi anosmie, alături de alte manifestari neurologice şi malformaţii • Gn-RH se secretă normal în pulsaţii a caror intensitate şi frecvenţă depinde de sex , stadiul dezvoltarii pubertare şi momentul ciclului menstrual • GN-Rh activează secreţia de gondotrofine prin legarea de receptori specifici din celulele gonadotrope si activarea creşterii concentratiei intracelulare de calciu şi fosforilarea unei protein-kinazei C specifice

7. Hypothalamus • Gn-RH secretion is inhibited by testosterone in males and by estrogens and progesreone in females. In females a positive feed-back of estrogens occurs during ovulation. • Any CNS lesion may produce “per se” or by increasing intracranial pressure precoccious activation of Gn-RhH pulse generator and precoccious • Pulsatile secretion of Gn-RH produces and maintains gonadotropin secretion, but a continously increased Gn-RH concentration determines internalisation of Gn-RH and pituitary becomes unresponsive to Gn-RH further stimulation. • This is the explanation for the use of long-acting gonadotropin releasing hormone agonists to treat gonadotropin-dependent prococious puberty.

8. Pituitary and gonadotrophs • Gonadotrpin FSH and LH levels increase progresivelly during puberty • In boys La LH stimulates testosterone production b\of Leydig cells of the testes and FSH stimulates spermatogenesis FSH stimulates secretion of Androgen Binding Protein by Sertoli cells and spermatogenesis. • In girls LHstimulates androgen production by theca interna. Androgens are aromatized to estrogens in theca granulosa due to FSH.

9. Gonadal steroids • Testosterone is secreted by Leydig cells and allows the development of internal and external genitalia, male phenotype and behavior. • Estrogens are produced in theca granulosa where androgens produce in theca interna are aromatized. They produce the development of sexual female phenotype, of internal and internal female henitalia and during the 3 rd stage of puberty ovulation occurs.

10. LEPTIN • Leptin is a hormone produced by fat tissue and an important signal for body development. In girls especially a certain fat mass, due to its leptin secretion is signaling the moment when pubertal development may begin because the body had riched a certain development to triger the pubertal development

11. ADRENARCHE • 2 years (6-8 years) before puberty the level of adrenal androgens produced by adrenals in zona reticularis. This secretion continues till the late puberty. Adrenal steroids are supposed to prepare the gonadal axis to become functional.

12. Important events during pubertyGrumbach şi Styne 2003 • Increased frequency and amplitude of Gn-RH pulses from hypothalamic pulse generator • Increased response of the pituitary gonadotrin-secreting sells to Gn-Rh • increased secretion of gonadal steroids dur to LH and FSH stimulation • Increased Growth hormone secretion and IGF-1

13. The ovary during puberty • The number of prepubertal ovary follicles are strongly reduced from 2-4 millions to 400,00 at the begining of puberty. The volume of the ovary increases from 0,2-1,6 ml, to 2,8-15 ml.

14. The development of female genitalia • The uterus increases in volume and riches its characteristic shape. The lenght of the uterus increases from 2-3 cm. to 5-8 cm. • The volume of the uterus increases from 0,4-1,6 ml to 3-15 ml.

15. Testicular events during puberty • Development of spermatogenie tubules and Sertoli cells • First spermatogenesis occurs around 13,5 years of age. • Other events: pubertal gynecomastia. It occurs in 39-75% of boys and is due to intratesticular aromatization of androgens into estrogens. In most of boys gynecomastia regresses after 2 years, but in some cases it may be the a sighn for Klinefelter’s syndrome and other hypogonadisms.

16. Seculary trend of life • Reduction of the age of first menstruation with 2-3 month for every decade in the 20th centure and thereafter.Reducerea cu 2-3 luni a vârstei primei mentruaţii pentru fiecare decadă (SUA, Grumbach MM, 2003) • Puberty is influenced bu nutritional status, race, and geographic area.

17. CREŞTEREA LA PUBERTATE • In perioada pubertară apare cea mai mare rată de creştere cu excepţia celei înregistrate în primul an de viaţă, rată care se reduce către finalul pubertăţii. La băieţi rata maximă de creştere pubertară apare la aproximativ 2 ani după aceea de la fete • Rata maximă de creştere apare la fete la vârsta medie de 11,5 ani şi la băieţi la 13,5 ani • Diferenţa dintre talia adultă mai înaltă la băieţi decât la fete este determinată de faptul ca aceştia intrăîn puseul de creştere pubertar mai târziu, după ce au achiziţionat o talie deja mai înaltăşi de faptul ca rata de creştere achizitionatăîn timpul puseului de creştere pubertar este mai mare la băieţi decât la fete. După pubertate fetelor le mai rămâne o creştere de 2-3 % din talia finalăşi în general mai creşte după menarhă aproximativ 5-7,5 cm. Cu o extensie eventuală de până la 11 cm (Dattani MH şi Hindmarsh PC 2005):

18. FACTORI CARE MEDIAZA CRESTEREA LA PUBERTATE • Steroizii sexuali actonează direct asupra cartilagiilor de creştere şi indirect prin: • Creşterea secreţiei de GH • Creşterea amplitudinii vârfurilor secretorii ale GH • Creşterea producţiei de IGF-1

19. Increased growth rate during puberty • Gonadal steroids directly stimulate ephypyseal growth plates and also stimulate GH and IGF-1 production • In both sexes estrogens ( in boys estrogens are derived from peripheral aromatization of gonadal androgens) stimulate bone growth and maturation finally resulting in closing of epyphyseal growth plates and growth termination.

21. FACTORI CARE MEDIAZĂ CREŞTEREA LA PUBERTATE • In timpul pubertăţii şi pânăîn decada a treia de viaţă estrogenii au efecte anabolice asupra osteoblastelor şi efecte apoptotice asupra osteoclastelor, cu creşterea achiziţiei de masă osoasă la nivelul osului axial şi a celor apendiculare • Ulterior estrogenii sunt implicaţi în menţinerea masei osoase fiziologice prin influenţarea remodelarii osoase şi a turn-over-ului osos. • Acţiunea estrogenilor nu exclude intervenţia androgenilor asupra creşterii şi metabolismului osos, dar aceste acţiuni sunt mai putin evidente şi stabilite: este posibil ca grosimea mai importantă a osului cortical la bărbaţi să fie determinată de acţiunea testosteronului • Efectele directe estrogenilor sunt demonstrate de tratamentul cu estrogeni la subiecţii cu sindrom de insensibilitate completă la androgeni: cu tratament substitutiv cu estrogeni care au o achizitie de masă osoasă foarte puţin redusă faţă de standardele feminine la nivel vertebral şi densitate comparativă cu a femeilor normale la nivelul colului femural • Aceasta are semnificaţia unui anumit rol al androgenilor asupra mineralizării vertebrale

22. FACTORI CARE MEDIAZĂ CREŞTEREA LA PUBERTATE • Nivelul de acţiune al estrogenilor în stimularea creşterii • Creşterea liniară a osului: acţiune la nivelul cartilagiilor de creştere determină proliferarea condrocitelor • Maturatia scheletală: osificarea cartilagiilor de creştere în timpul pubertăţii finale prin facilitarea vascularizatiei localeşi invazia osteoblasticăîn spaţiile condrocitelor • Creşterea masei osoase în timpul pubertăţii şi pânăîn a treia decadă de viaţă • La adult estrogenii facilitează remodelarea osoasă

23. Cyp 19 ARO deficiency in man Chromosome.15q21.1 Faustini-Fustini Marco: Eur.J. Endocrinol, 1999, 140, 111-129

24. GH şi IGF-1 • Amplitudinea secreţiei de GH se dubleazăîn cursul pubertăţii mai ales pe seama creşterii amplitudinii pulsurilor de GH. Creşterea nivelului de GH apare la fete contemporan cu începutul dezvoltării sânilor. Subiecţii cu defcit de GH au un puseu de creştere prepubertar redus sau absent. • Concentraţia de IGF-1 creşte în timpul pubertăţii cu un vârf mai precoce la fete decât la băieţi. Nivelul IGF-1 pare să fie stimulat de steroizi pentru care există receptori la nivelul osului, care de altfel conţine şi aromatază. • Intervenţia steroizilor asupra creşterii nivelului de GH si IGF-1 este demonstrat de capacitatea reducerii nivelului GH şi a IGF-1 la nivele prepubertare la subiecţii cu pubertate precoce care sunt trataţi cu agonişti de Gn-RH.

25. FACTORI CARE MEDIAZA CREŞTEREA LA PUBERTATE • Hormonii tiroidieni sunt deasemeni necesari pentru realizarea puseului de creştere pubertară. Cu rare excepţii în care hipotirodismul congenital insuficient tratat se asociază cu aparitia pubertăţii precoce, copii cu hipotiroidie dezvoltă mai tardiv puseul de creştere pubertară(Dattani MH şi Hindmarsh PC 2005):

26. CREŞTEREA LA PUBERTATE • Rata crescută de creştere pubertară se asociază cu creşterea importantă a markerilor turn-overului osos (Dattani MH şi Hindmarsh PC 2005): • Fosfataza alkalină serică • Fosfataza alkalină serică osoasă • Osteocalcina • Bone Gla proteina • Propeptidul aminoterminal al protocolagenului de tip III • Valorile acestor markeri sunt mai mari in timpul pubertăţii decât în cursul vieţii adulte

27. VÂRSTA OSOASĂ • Maturarea scheletala este apreciată prin vârsta osoasă care se apreciază la nivelul pumnului, genunchiului şi cotului. • Standardele pentru gradul de maturare osoasă sunt diferite pentru băieţi şi fete (de exemplu, aspectul oaselor pumnului este similar pentru vârsta cronologică de 11 ani la fete şi de 13 ani la băieţi (Grumbach, 2003) • Există o relaţie destul de fermă intre nivelul vârstei osoase, puseul de creştere pubertarăşi cu sexualizarea pubertară, fapt care sugerează ca aceste elemente de maturizare sunt integrate la nivel genetic • Studiul vârstei osoase pentru aprecierea evolutiei pubertare, mai ales pentru pubertatea precoce este mai mult calitativ decit cantitativ, dar metodologia poate fi ameliorata prin analiza computerizata a nucleilor de osificare

28. DENSITATEA OSOASĂ • Densitatea minerala osoasa apreciata prin DXA creşte cu 0,047 g/cm2 la băieţi şi cu 0,039 g/ cm2 la fete • BMD atinge nivel de virf la fete la 16 ani şi la băieţi la 17 ani • Diferitele portiuni scheletice cresc diferit: in timpul prioadei prepubertare cresc mai mult membrele; in timpul pubertăţii trunchiul creşte mai mult la fete • Există diferenţe între ritmul de achizitie al masei osoase in functie de grupul etnic si rasa, pentru care au fost efectuate studii de standardizare specifice. În perioada de echiziţie a masei osoase persistă o anumită fragilitate osoasăşi nu trebuie efectuate comparaţii asupra densităţii minerale osoase între adolescenţi şi adultii tineri, deoarece adolescenţii nu şi-au achiziţionat masa osoasa totală. • BMD se corelează bine cu stadiul dezvoltării pubertare, cu indexul de masă corporală, vârsta, înălţimea, şi nu cu IGF-1. Determinarea BMD prin metode mai puţin costisitoare de tipul QUS poate inlocui eventual DXA. • Aportul de calciu in timpul pubertăţii este foarte important pentru achiziţia normală de masă osoasă • Achiziţia de masă osoasă este mai mare în stadiul prepubertar la cei de rasa neagră • Băieţii achiziţionează mai multă masă osoasă la nivelul osului periostal şi realizează un os cu forţă mai mare • Fetele achiţionează os mai ales la nivelul zonei endostale, deoarece calciul care va fi depus la acest nivel serveşte drept rezervor de calciu pentru perioadele de sarcinăşi lactaţie (După Grumbach şi Styne 2003)

29. COMPOZIŢIA CORPORALĂ • Maturaţia sexualăşi modificările nivelelor hormonale care survin la pubertate determină modificări in compoziţia corporală • In perioada prepubertăţii masa osoasă, masa grasăşi cea slabă sunt în părţi egale • Prima schimbare este cresterea masei slabe care se declaşează de la 6 ani la fete şi de la 9,5 ani la băieţi. Diferenţele de forţă muscularăîntre femei şi bărbaţi care apar la sfirsitul pubertăţii sunt determinate de masa musculara mai mare de la bărbaţi, care la rândul său depinde de numărul mai mare de fibre musculare ale bărbaţilor şi de volumul mai mare al fibrelor musculare de la bărbaţi • Nivelul BMI se modifică cu vârsta , dar nu există standarde foarte bine definite pentru nivelul BMI pentru diferitele vârste din timpul pubertăţii • Unul dintre standardele aceptate este acela de BMI de 12,74 la baieti si 12,75 la fete înainte de stadiul pubertar IV • Fetele care au depuneri adipoase predominent pe şolduri au estrogenii mai crescuţi şi nivele mai mari de gonadotropi; cele care au o proporţie mai mare a grăsimii abdominale au raport redus între androgeni şi estrogeni dqtorită unei aromatizări mai importante a androgenilor in estrogeni • Fetele încep sa experimenteze anumit disconfort cu imaginea de sine încă din timpul primelor stadii ale pubertăţii cu creşterea progresivă a celor care îşi reduc aportul alimentar pe măsura ce avanseazăîn pubertate. (După Grumbach şi Styne 2003)

30. Development of sexual characteristics during puberty in girls Breast development occurs first Growth acceleration Development of pubic and axilary hair Manarrhe – first period (mentruation) Acne Mature body odor occurs Development of sexual characteristics during puberty in boys Development of the testes from the longest diameter of less than 2 cm. to 4-5 cm. and a volume of less than 8 ml. to 25 ml. Growth acceleration Development of pubic hair, axillary and facial hair Deepening of the voice Acne Mature body odor

31. Stages of breast development in girls From Besser şi Thorner: Clinical Endocrinology 1994

32. Stages of pubic hair development in girls From Besser şi Thorner: Clinical Endocrinology 1994

33. Stages of pubertal developent in boys Genitalia From Besser şi Thorner: Clinical Endocrinology 1994

34. Chronology of pubertal development in girls B=breast ; P=pubic hair, M= menarrche (from Dattani MH şi Hindmarsh PC 2005)

35. Chronology of pubertal development in boys G=genital development P=pubic hair, (from Dattani MH şi Hindmarsh PC 2005)

36. Precocious puberty

37. PUBERTATEA PRECOCE • DEFINITION Signs of pubertal development before 7 or 8 years in girls and 9 years in boys.

38. PUBERTATEA PRECOCE • Prevalence • 5 times more frequent in girls than in boys • Studiul lui Herman –Giddens -25 % of afro-american girls develop precocious pubertal signs. • Consequences of precious puberty • Decreased final height • Emotional problems that may persist in adulthood • Probably increased risk for endometrial cancer

39. PUBERTATEA PRECOCE • Genetics • 5% of cases in boys may be x-linked • Less than 1% of cases in girls may be genetically produced.

40. Precocious puberty-classification • True - GONADOTROPIN DEPENDENT due to precocious activation of the normal pattern of puberty • False (PSEUDOPRECOCIOUS PUBERTY – gonadotropin independent) any development of sex characteristics iso or hetere sexual that is not produced by activation of the hypothalamus –pituitary-gonadal False – pseuoprecocious puberty may be: 1. ISOSEXUALsexual characteristics are concordant with gonadal and genetic sex of the individual 2. HETEROSEXUAL sexual characteritics are oposite to the genetic and gonadal sex of the individual. i.e. Feminization in boys and virilization in girls

41. PUBERTATEA PRECOCE Semnele pubertăţii precoce depinde de caracterul izo sau heterosexual al acesteia. In cazul pubertatii precoce izosexuala la fete apar • Dezvoltarea sânilor - telarha • Dezvoltarea pilozităţii pubiene şi axilare • Accelerarea ratei de creştere • Manarha – apariţia menstruaţiei • Acnee • Apariţia mirosului“matur” al corpului • La acestea se adaugă datele examenului fizic • Modificarea de coloraţie a muscoasei vaginale • Acneea asociată cu hipertrofia clitoridiană poate sugera existenţa unei hipersecreţii de androgeni în cadrul hiperplaziei congenitale a suprarenalei sau a unei tumori secretante de androgeni • Semnele sindromului de masă intracraniană în formele centrale – hipertensiunea intracraniană

42. PUBERTATEA PRECOCE In cazul pubertăţii precoce izosexuale la băieţi apar: • Dezvoltarea testiculelor • Apariţia şi dezvoltarea pilozităţii pubiene, axilare şi faciale • Accelerarea ratei de creştere – puseul de creştere pubertar • Ingroşarea vocii • Acnee • Aparitia mirosului “matur” al corpului • La acestea se adaugă datele examenului fizic • Creşterea diametrului longitudinal al testicului peste 2,3 cm. şi a volumului testicular • Apariţia caracterelor sexuale secundare masculine fără dezvpoltare testiculară sugerează o altă sursă de androgeni: hiperplazie congenitală a suparrenalei, tumori secretante de androgeni la nivelul suprerenalei • Prezenţa de mase testiculare sau la nivel hepatic • Semnele maladiei determinante centrale – hipertesiune intracraniană

43. Causes of true precocious pubertyDattani MH şi Hindmarsh PC. 2005; Grumbach şi Styne 2003 • True – gonadotropin-dependent precocious puberty Idiopatic CNS lesions : dsepto-optic dysplazia, hamartomas, post infestious, hypothalamic cysts, cranial trauma, cranial arradiation, type I neurophybromatosis, children adopted from underdeveloped countries, 2. Izosexual gonadotropin dependent pseudoprecocious puberty due to Human Chorionic Gonadotropin excess: hCG – producind cancers, choriocarcinoma , hepatoma, CNS tumors with hCG production, Mediastinal tumors producing hCG

44. Isosexual psedoprecocious puberty 2. gonadotropin-independent ovarian cysts activating mutation of preotein Gs: Mc Cune Albright syndrome activating mutation of LHreceptor : familial testotoxicosis 3. Abnormal pattern of gonadotropin secretion premature breast development hypothyroidism

45. 4. Pseudoprecocious puberty due to adrenal androgens – Isosexual in boys and heterosexual in girls congenital adrenal hyperplasia Cushing’s syndrome in childhood and androgen-secreting adrenal tumors 5. Steroids- secreting gonadal tumors • Androgen-secreting testicular tumors pseudoprecocious isosexual puberty in boys • estrogen – secreting testicular tumors pseudoprecocious heterosexual puberty in boys • Estrogen-secreting tumors (cysts) in girls - pseudoprecocious isosexual puberty 6. Exogenous steroids

46. PUBERTATEA PRECOCE ALTA CLASIFICARE A. ADEVARATA - GONADOTROPIN DEPENDENTĂ dezvoltarea caracterelor sexuale secundare se produce datorită activării precoce a axului hipotalamo-hipofizo-gonadal propriu B. FALSA (PSEUDOPUBERTATE PRECOCE – gonadotropin independenta) orice dezvoltare a caractererelor sexuale secundare care nu este determinată de activarea prematură a axului hipotalamus-hipofiză-gonadă propriu după un pattern fiziologic. Falsa pubertate precoce poate fi: 1. IZOSEXUALĂ dezvoltarea caracterelor sexuale secundare în sensul sexului fenotipic 2. HETEROSEXUALĂ dezvoltarea de caractere sexuale secundare care sunt apanajului sexului opus (feminizare la băieţi sau masculinizare la fete)

47. PUBERTATEA PRECOCE Uneori pot apare elemente disparate ale pubertăţii: pubarha sau adrenarha premature care nu sunt asociate cu celelalte semne ale pubertăţii fiziologice. Aceste cazuri trebuie urmarite dacă progresează sau nu către pubertatea precoce adevarată sau continuă să rămână izolate. În această ultimă situaţie intervenţia practicianului se rezumă la o atentă urmărire

48. PUBERTATEA PRECOCE Pubertatea precoce afectează copilul pe planul creşterii staturale şi în plan emoţional Odată cu terminarea pubertăţii creşterea se încheie. Copiii cu pubertate precoce sunt in mod caracteristic mai înalţi decât copiii de aceeaşi vârstă, dar ei îşi încep puseul de creştere pubertară mult înainte de a atinge limita de creştere din timpul copilăriei şi în aceste condiţii nu ating talia genetic determinată

49. PUBERTATEA PRECOCE • Traversarea pubertăţii precoce este dificilă emotional şi social. • Modificările pubertare pot crea stare de discomfort profund si confuzie • Fetele simt discofort datorită dezvoltării sânilor şi mai ales în contextul apariţiei mentruaţiei. Datorită aspectului fizic maturizat fetele pot fi agresate sexual şi traumatizate emoţional • Baietii pot devin mai agresivi si exprimentează o dorinţă sexuala care este inadecvată prin raport cu vârsta

50. Precocious puberty in a one year old boy due to a tumour in the hypothalamic region