Cancers du sein : traitement locorégional en 2013

1. Cancers du sein : traitement locorégional en 2013 Pr Yazid Belkacémi

2. PLAN • Biologie et risque de rechute locorégionale • Traitement locorégionale des formes métastatiques • Radiothérapie adjuvante : • La radiothérapie des aires ganglionnaires • Les standards et la désescalade

3. PLAN • Biologie et risque de rechute locorégionale • Traitement locorégionale des formes métastatiques • Radiothérapie adjuvante : • La radiothérapie des aires ganglionnaires • Les standards et la désescalade

4. RT adjuvante30 ans d’évolutions! Mastectomie totale Conservation Age Taille T N Grade Emboles Multifocalité Age Taille T N Grade

5. Prolifération

7. ?

8. HER2 Molecular subtypes and local control

9. Sous-types moléculaires Etude rétrospective: pas de trastuzumab TRT: 1998-2001 Médiane FU : 70m (n = 793) Age : > 55y: 50% > 65y: 25% Berges - : 97% No trastuzumab Sous types RL à 5y Luminal A 0.8% (0,3-2,2) RE+/RP+ HER2- Luminal B 1.5% (0,2-10) RE+/RP+ HER2+ Her2 8.4% (2,2-30) RE-/RP- HER2+ Triple NEG 7.1% (3-16) RE-RP-HER2- Nguyen PL et al. JCO 2008;26:2373-8

10. Sous-types moléculaires Nguyen PL et al. JCO 2008;26:2373-8

11. Sous-types moléculaires Multivariate analysis Luminal A as reference Higher risk of LR is associated with: Factors adjusted HR IC-95% p-value HER-2 9.2 1.6-51 0.012 Triple NEG 7.1 1.6-31 0.009 Nguyen PL et al. JCO 2008;26:2373-8

12. Sous-types moléculaires FUP 12y N of patients 2985 Local recurrences 325 Locoregional recurrences 227

13. Sous-types moléculaires Voduc DK et al. JCO 2010;28

14. Sous-types moléculaires

15. Tumeurs triples négatives Etude rétrospective TN vs autres N = 482

16. Tumeurs triples négatives LRR risque élevé dans les TNG LR : NS

17. Etudes rétrospectives : patientes HER2 + traitées SANS trastuzumab Trastuzumab = standard Trastuzumab  LRR par 50% Valeur des études rétrospectives plus importante p/populations TN BESOIN DE NOUVELLES STRATEGIES DANS LES TN & HER2 ? HER2 vs TNG « Take home message »

18. PLAN • Biologie et risque de rechute locorégionale • Traitement locorégionale des formes métastatiques • Radiothérapie adjuvante : • La radiothérapie des aires ganglionnaires • Les standards et la désescalade

19. Radiothérapie post opératoire • Données limitées et contradictoires • Biais • Différences notables • Entre les études et les patientes des études (Hazard HW. Cancer 2008) • Données des registres US • Distinction des territoires irradiés ? (Khan SA. Surgery 2002; Dominici L. Br Cancer Res Treat 2011)

20. Radiothérapie post opératoire

21. Radiothérapie post opératoire Conclusion • Données rétrospectives contradictoires Survie Mortalité par cancer • Données des registres Les plus importantes Imprécises pour les territoires irradiés

22. 1ère étude rétrospective montrant l’intérêt de la RTE Traitement systémique exclusif (n=261) [groupe TLR-] Traitement systémique + TLR (n=320) [groupe TLR+] 78% Radiothérapie seule (n=249) 13% Chirurgie + RT (n=41) 9% Chirurgie seule (n=30) Patientes avec traitement locorégional significativement de meilleur pronostic Moins de localement avancé Moins de sites métastatiques Moins de métastases viscérales Expérience de René Huguenin (Le Scodan R. JCO 2008)

23. Suivi médian : 39 mois Amélioration de la SG à 3 ans TLR TLR- p-valeur 43.4% 26.7%0.00002 Aucune ≠ de SG entre RTE exclusive et chir +/- RTE Mais Pas d’explication au choix de faire un TLR Meilleurs facteurs pronostiques dans le groupe TLR Plus de répondeurs à la CT dans le groupe TLR Expérience de René Huguenin (Le Scodan R. JCO 2008)

24. Radiothérapie exclusive ou association radiochirurgicale Janvier 1990 - décembre 2003 308 stade IV d’emblée (3.4% des 9138 patientes) 69 exclues de l’étude N3c Progression métastatique réfractaire dans les 6 mois Perdue de vue dans les 6 mois N = 239 patientes inclues dans l’analyse CT 1ère RTE exclusive (n=147) 100% Chirurgie +/- RTE (n=92) 55% Suivi médian : 6,5 ans Expérience de L’IGR (Bourgier C. Radiother Oncol 2010)

25. Expérience de L’IGR SSP3ans: 20% (groupe 1) vs 39% (groupe 2) SG3ans: 39% (groupe 1) vs 57% (groupe 2) CL de longue durée dans 85% des patientes RTE exclusive

26. Radiothérapie exclusive Conclusion • Option thérapeutique Malades sélectionnées Modalités hypofractionnée ou standard • Données rétrospectives Pas de différence vs Chirurgie +RT Contrôle local prolongé dans 85% des cas

27. Bénéfice surtout pour les patientes avec atteinte osseuse isolée Rapiti et al. Babiera et al. Pas de bénéfice du traitement local en cas d’atteinte osseuse isolée Blanchard et al. Le Scodan et al. Critères de sélections des patientes

28. 3 Essais en cours Essais Pays n Traitements Biologie Inclusions TATA Inde 350 CT C6 vs CT + TLR oui 2005-2012 Résultats intermédiaires (n=153): Pas de bénéfice du TLR Essai Turque 271 TRT systémique (TS) non 2007-2012 vs CH+TS ECOG Trial E2108 880 TS pendant 16 semaines Randomisation des patientes stable ou en réponse TLR vs TS Objectif principal : survie globale

29. PLAN • Biologie et risque de rechute locorégionale • Traitement locorégionale des formes métastatiques • Radiothérapie adjuvante : • La radiothérapie des aires ganglionnaires • Les standards et la désescalade

30. MA.20 SCHEMA ELIGIBILITY Node +ve, high risk node –ve treated with BCS and AST STRATIFY # +ve nodes Type of chemo Hormonal therapy RANDOMIZE Breast RT + regional RT Standard breast RT

31. MA.20

32. MA.20

33. MA.20

34. EORTC 22922: Internal mammary node irradiation T1-3, N0-2, M0Centrally or medially located tumors with N- or N+External located tumors with N+ RANDOMIZATION No Data Wait for Paper irradiation of IM-SC nodes50 Gy / 5 weeks no irradiation of IM-SC nodes Accrual completed in 01/2004 with 4,004 pts: first planned analysis 8 years later (2012)

35. IMC Romestaing et al ASTRO 2009 and Barcelona 2010 n = 1334 pts, all MRM 3,02% improvement at a median FU of 10 years not statistically significant Marks et al.

36. JNCI 2007 • Evaluate treatment-specific incidence of CVD in 4,414, 10 year- survivors of breast cancer • Treated from 1970 to 1986 • Risk of CVD was compared to general population • Median FU 18 years • - Overall CVD: HR: 1.30 [95%CI: 1.22 – 1.38] • - Breast RT alone did not increase risk • - Breast+IMC (R or L): risk of CHF and valvular dysfunction increased • RT+CT (6 CMF) increased risk of CHF compared to RT alone • Smoking + RT additive effect on the risk of MI.

38. PLAN • Biologie et risque de rechute locorégionale • Traitement locorégionale des formes métastatiques • Radiothérapie adjuvante : • La radiothérapie des aires ganglionnaires • Les standards et la désescalade

39. Chirurgie Chirurgie Sein en totalité en 3 sem +/- Boost hypofractionnement Chirurgie RTE standard (Sein + Boost) IPAS Sein partiel en 1 semaine Lit opératoire seul 2 4 12 0 Semaines Lit opératoire pdt l’intervention Chirurgie Pas de RT Chirurgie Standards et désescalade

40. Chirurgie Chirurgie RTE standard (Sein+boost) RTE sein (Sans « boost ») 2 4 12 0 Semaines Peut-on se passer du « boost »?

41. La méta analyse TRT conservateur : bénéfice en contrôle local  Réduction du risque absolu de RL de 20% à 5 ans  Réduction de mortalité par cancer : 5% à 15 ans • Méta analyse (dans l’hypothèse d’absence d’autres causes de DC) « 4 rechutes locales évitées à 5 ans :  1 décès par cancer du sein évité à 15 ans»  Pas de sous-groupes qui ne bénéficient pas de la RT

42. L’IRRADIATION DE LA TOTALITE DE LA GLANDE MAMMAIRE DOIT ETRE SYSTEMATIQUE APRES CHIRURGIE CONSERVATRICE Sein : 50Gy + boost 16 Gy Aucune exception!!! Niveau 1 - Grade A Saint Paul-de-Vence Belkacemi Y et al. CROH 2010

43. Place du « boost » après irradiation mammaire selon âge « Boost » Clarke M et al. 2005 Barthelink H et al. 2006

44. Place du « boost » selon l’âge et autre facteurs pronostiques « Boost » “Postoperative breast irradiation should therefore be considered in all patients undergoing breast-conserving surgery, irrespective of age. For women aged over 70 years with a low risk of recurrence (eg, small tumours < 2cm, clear margins, N-, HR+), the absolute reductions in local recurrence tend to be slight and mortality is usually associated with non-breast-cancer related conditions”.

45. Conclusion • 2 Essais randomisés : • « boost » : niveau de preuve + • Effet indépendant de l’âge (après 60 ans) • Après 70 ans : • Pas d’étude pour le boost mais RT vs RT+TAM • Bénéfice moindre (pour la RT de façon générale) • Sélection : tenir compte des paramètres (bas grade, RH+, N-..?)

46. Place de l’irradiation hypofractionnée de la totalité de la glande ? Chirurgie Sein en totalité en 3 sem +/- Boost hypofractionnement Chirurgie RTE standard (SEIN + BOOST) 2 4 12 0 Semaines Hypofractionnement

47. Hypofractionnement Schéma Canadien 50Gy en 25 fractions en 5 semaines vs 42.5Gy in 16 fractions en 3 semaines Stratification : âge (50); T (< 2cm); TRT adjuvant et centre

48. 0,1 0,08 6,7 % 0,06 Récidive (%) 6,2 % 0,04 0,02 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Années depuis randomisation SWBI 612 597 578 592 550 553 499 485 470 449 410 317 218 AHWBI 622 609 592 569 548 524 500 472 447 430 406 330 214 Schéma Canadien Cancer Care Ontario Regional Cancer Centres; Princess Margaret Hospital; Montreal General Hospital Suivi : 144 mois Whelan et al. NEJM 2010

49. Schéma Canadien Commentaires : résultats extrapolables à toutes ? Stratification sur l’âge < 2cm Pas de boost, ni RT ganglionnaire Pas d’inclusion des N+ Pas de seins volumineux Peu de CT adjuvante Meilleure esthétique  Impact de l’âge et T Whelan et al. NEJM 2010

50. Schémas Anglais