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Adelantos en enfermedades intersticiales del pulmón

Adelantos en enfermedades intersticiales del pulmón. Gabriela C. Tabaj Hospital del Tórax Dr. Antonio A. Cetrángolo. generalidades. Definición EPD.

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Adelantos en enfermedades intersticiales del pulmón

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Presentation Transcript

  1. Adelantos en enfermedades intersticiales del pulmón Gabriela C. Tabaj Hospital del Tórax Dr. Antonio A. Cetrángolo

  2. generalidades

  3. Definición EPD • Las EPD constituyen un grupo de afecciones con manifestaciones clínicas, radiológicas y funcionales similares, en las que las principales alteraciones anatomopatológicas afectan las estructuras alveolo-intersticiales • El intersticio incluye el espacio entre la membrana basal epitelial y endotelial y es el sitio primario de injuria en las NII • Sin embargo, estos trastornos afectan además el espacio aéreo, la vía aérea periférica y los vasos sanguíneos que revisten ese epitelio y endotelio

  4. Lobulillopulmonarsecundario Es la unidad funcional más pequeña del pulmón En el centro de cada lobulillo hay una arteriola y un bronquiolo La vénula transcurre en los septos interlobulillares Los linfáticos se encuentran tanto en los septos como en el intersticio central que rodea las los paquetes broncovasculares

  5. Lobulillopulmonarsecundario

  6. Cuadro Clínico Síntomas: • Disnea progresiva de esfuerzos • Tos • Síntomas constitucionales Signos: • Dedos en palillo de tambor con uñas en vidrio de reloj (dedos hipocráticos) • Estertores crepitantes inspiratorios (velcro) • Signos de corpulmonale

  7. Hipocratismo Digital NORMAL: el largo de la línea trazada entre A y B es mayor que la de C a D CLUBBINGla relación está invertida Angulo entre A-C-E: normal ＜ 180o Clubbing> a 180o

  8. Antes de empezar…. 1

  9. Globalmente… • Causa Conocida • Exposicionales(inhalación de partículas orgánicas o inorgánicas) • Fármacos • ETC • Infecciones • Neoplasias • Asociadas a desórdenes primarios • Sarcoidosis • Histiocitosis de células de Langerhas, LAM • PAP, Neumonías eosinofílicas • Microlitiasis alveolar • Amiloidosis • Neumonías Intersticiales Idiopáticas • FPI • NSIP • COP • LIP • RB-ILD, DIP • AIP

  10. Neumonías intersticiales idiopáticas

  11. El pulmón tiene un repertorio limitado en lo que se refiere a reparación • Reacciona de manera similar ante diferentes estímulos: PATENTES Background: Patentes anatomopatológicas LIP UIP NSIP DIP AIP COP RB-ILD

  12. FocosFibroblásticos LAS DOS PATENTES QUE MÁS FRECUENTEMENTE SE ASOCIAN CON FIBROSIS SON LA UIP Y LA NSIP NSIP: Espacial y temporalmente uniforme UIP: Heterogeneidad espacial y temporal

  13. FocosFibroblásticos Cicatrices densas, panal de abejas UIP: La patentemásimportante* *es la másfrecuente y conlleva el peorpronóstico

  14. La TCAR es esencial para definir tomográficamente la UIP opacidades reticulares, a menudo asociadas a bronquiectasias de tracción el panal de abejas es común, y es crítico para establecer un diagnóstico DEFINITIVO

  15. Panalización: espacios aéreos quísticos agrupados en empalizada con diámetros similares entre sí (entre 3 y 10 mm) • Generalmente subpleural • Distribución característica en la UIP: basal y periférica y a menudo en parches

  16. Panal de abejas

  17. Panal microscópico Patente histopatológica de UIP Pulmón normal La clave diagnóstica es la heterogeneidad Mayor afectación subpleural y paraseptal Inflamación escasa Se necesitan muestras de más de 2 lóbulos (discordancias)

  18. Patroncaracteristico de uip

  19. UIP y “focosfibroblásticos” Injuriarecurrente ProliferaciónFibroblástica Cicatrizaciónprogresiva DeterioroClínico Slide courtesy KO Leslie MD

  20. En todos los casos: • Abordajeinterdisciplinario • Exclusión de causasconocidas de ILD (fármacos, exposciones, ETC)

  21. En muchos casos la TCAR es suficiente como para definir una UIP, y en el contexto apropiado, diagnosticar una FPI Raghu G, et al. Anofficial ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathicpulmonaryfibrosis: evidence-basedguidelinesfor diagnosis and management. Am J RespirCritCareMed 2011;183(6):788-824

  22. Patroncaracteristico de uip

  23. Pero en otros casos la TC no es suficiente…

  24. Patron de uip posible

  25. Según el consenso…… Predominio LS Predominio peribroncovascular Vidrio esmerilado > que retículo Micronódulos Quistes fuera de las áreas de panal Patrón en mosaico extenso Consolidación Predominio subpleural y basal anormalidades reticulares Panal de abeja con o sin bronquiectasias Ausencia de inconsistencias Predominio subpleural y basal anormalidades reticulares Ausencia de inconsistencias

  26. PARA SER FPI:

  27. Ron du Bois. EurRespirRev  2012,124: 141-146

  28. muchos pacientes no pueden realizarse la BxQx por comorbilidades o severo deterioro de la función pulmonar • DLCO < 35% • Requerimientos de oxigenoterapia en reposo • Inmunosupresión • Hipertensión pulmonar • ARM • TLC baja FR de mortalidad en BpQx Kreideret al., Ann ThoracSurg2007;83:1140-5 Park et al., Eur J CardiovascSurg2007;31:1115-9 Utzet al., EurRespir J 2001;17:175-9 Lettieriet al., Chest 2005;127:1600-5

  29. 83 pacientes con EPD sometidos a biopsia Mortalidad a 30 días: 4.8% Mortalidad a 90 días: 6% En FPI mortalidad a 30 días 7.1% • Predictores de mortalidad: • Requerimientos de ARM previa a la biopsia • Inmunosupresión previa a la biopsia CHEST 2005; 127:1600–1605

  30. La cirugía puede ser un gatillo para una exacerbación….

  31. Cirugía y riesgo de exacerbación de FPI • Factores de riesgo independientes para el desarrollo de una EA: • Procedimiento quirúrgico • Sexo masculino • Historia de exacerbaciones previas • Uso de GCC preoperatorios • Niveles séricos elevados de KL-6 elevados • TC con patrón de UIP • Baja FVC Sato T. J ThoracCardiovascLungSurg 2014 En un estudio japonés retrospectivo se evaluaron 1763 pacientes con NSCLC y EPD sometidos a cirugía de resección pulmonar: • Se reportaron exacerbaciones agudas en 164 pacientes (9.3%) con una tasa de mortalidad de 43.9% • La exacerbación fue la principal causa de mortalidad a 30 días

  32. Se evaluaron 236 pacientes consecutivos que fueron sometidos a biopsia pulmonar para diagnóstico de EPD • Del total, 5 (2.1%) presentaron EA en el transcurso de 1 a 18 días POP • 3 FPI (de ellos 2 fallecieron) • 1 NSIP • 1 COP • Previo a la Cx, la extensión del compromiso intersticial en la TC no era muy diferente en ambos lados • Luego de la cirugía, se vio un aumento del compromiso bilateral, pero con mayor extensión a nivel del pulmón NO biopsiado La asimetría de los hallazgos en la TC sugieren que el manejo ventilatorio intraoperatorio es un posible factor etiológico

  33. Recapitulando…..

  34. Criterios diagnósticos de FPI

  35. Predictores de peor pronóstico en la FPI Fell CD et al. AJRCCM 2010;181: 832, du Bois RM et al, AJRCM 2011;184: 459

  36. Cambios en la FVC • La FVC es una medición válida, confiable y reproducible en pacientes con FPI • Un descenso de 2–6%, aunque pequeño, puede representar una diferencia clínicamente representativa. Du Bois, AJRCCM 2011 • En la FPI, descensos de entre 5 y 10% en la FVC a los seis meses se relacionan con mayor mortalidad. Wells ERJ 2009

  37. Mejoría: ↑ FVC ≥10%Estabilidad: Δ FVC < 10%Declinación: ↓ ≥10% en la FVC Am J RespirCritCareMedVol 168. pp 538–542, 2003 Mejoría Mejoría Estabilidad Estabilidad Declinación Declinación Δ FVC% a los 6 meses Δ FVC% a los 12 meses La evaluación de los cambios en la FVC a los 6 y 12 meses puede aportar información en cuanto al pronóstico

  38. GAP score • Tradicionalmente, la FPI se estadificaba como “leve”, “grave”, “temprana” o “avanzada” según las PFP ( punto de corte: FVC ≥50% y DLCO ≥35% ) • El modelo GAP incluye 4 variables que han demostrado ser predictores de pronóstico Edad (A) Sexo (G) FVC DLCO Kolb & CollardEurRespirRev 2014

  39. Caída de 10% en la FVC en 6-12 meses o 5-10% en 24 semanas se correlaciona con la mortalidad en el año siguiente

  40. Según las hipótesis actuales, la exposición a diferentes agentes o bien la injuria por tracción en las zonas más periféricas del pulmón podrían ser la causa, en individuos susceptibles, del daño crónico al epitelio alveolar Este daño recurrente actúa como gatillo de una serie de eventos responsables de una reparación aberrante generando una severa alteración de la estructura alveolar Este proceso de “cicatrización aberrante” es activado por una variedad de eventos patológicos, como sucede en el cáncer. Tal es así que muchos autores definen al cáncer como una “herida que no sana”

  41. La FPI es una enfermedad más fibrosante que inflamatoria Respuesta aberrante del epitelio a la injuria alveolar crónica El tratamiento se basaba en minimizar la inflamación y enlenteciendo la progresión de la inflamación a la fibrosis

  42. Estudio INPUlSIS N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071-82

  43. Fundamentos • En la patogénesis de la FPI se ha implicado laactivación de diferentes vías celulares de señalización a través de TKcomo factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimientofibroblástico(FGF), y factor de crecimiento derivado de las plaquetas(PDGF) • El Nintedanib (ex BIBF 1120) es un inhibidorintracelular de diversas TK,incluyendo: receptores para VEGF, FGF, yPDGF VEGF, PDGF y FGF VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular FGF: factor de crecimientofibroblástico PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas • Raghu, Collard, Egan. Anofficial ATS/ERS/JRS/ALAT statementidiopathicpulmonary fibrosis: evidence- basedguidelinesfor diagnosis and management. Am J RespirCritCareMed 2011; 183:788 • Chaudhary, Roth, Hilberg. Inhibition of PDGF, VEGF and FGF signallingattenuates fibrosis. EurRespir J 2007;29:976

  44. Introducción • En un ensayo fase 2 el tratamiento con 150 mg de nintendanib cada 12 hs se asoció con reducción de la declinación de la función pulmonar y exacerbaciones agudas en pacientes con FPI RicheldiL, Costabel U, SelmanM. Efficacy of a tyrosinekinaseinhibitor in idiopathicpulmonary fibrosis. N Engl J Med2011;365:1079

  45. InPULSIS: Materiales y métodos • Se condujeron dos ensayos replicados de 52 semanas, randomizados, dobleciego, controlados con placebo, fase 3 (INPULSIS-1 e INPULSIS-2) para evaluar la eficacia y seguridad de 150 mg de nintedanib dos veces al día por 52 semanas en pacientes con FPI • Variable de evaluación primaria: caída anual de la FVC • Variables de evaluación secundarias: tiempo hasta la primer exacerbación, cambios en el SQRq • El estudio se condujo en 205 centros en 24 países en América, Europa, Asia y Australia

  46. Criterios de Inclusión: Combinación de patrón de TCAR y biopsia* Diagnóstico de FPI de menos de 5 años Edad mayor de 40 años FVC≥50% y DLCO entre 30 y79% * RaghuG et al. Anofficial ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathicpulmonaryfibrosis: evidence-basedguidelinesfor diagnosis and management. Am J RespirCritCareMed 2011;183(6):788-824 Se permitió el uso concomitante de GCC encasos de estabilidad durante más de 8 semanas previas al screening(menos de 15 mg diarios de prednisona) Se excluyeron pacientes que estaban recibiendo: GCC a dosis mayores, AZA, NAC Luego de 6 meses de tratamiento, en caso de empeoramiento de la ondición clínica del paciente, podían recibir, según criterio del investigador: CF, AZA, NAC, GCC a altas dosis

  47. Resultados • Se randomizaron 1066 pacientes para recibir nintedanib o placebo en una proporción de 3:2 • INPULSIS-1: declinación anual de la FVC en pacientes tratados: −114.7 ml versus −239.9 ml en el grupo placebo (diferencia de 125.3 ml; con IC 95%: 77.7 to 172.8; P<0.001) • INPULSIS-2: declinación anual de la FVC de −113.6 ml con nintedanib versus −207.3 ml con placebo

  48. Función pulmonar • En ambos ensayos la tasaanual de cambio en la FVC fuesignificativamentemenor en el grupo de nintedanib vs placebo • En el análisis conjunto, se demostró un beneficio significativo en la tasa de declinación de la FVC con una diferencia en la tasa anual de -109.9 ml poraño [95% CI, 75.9 to −144.0]) • También se demostró una proporción significativamente mayor en el grupo de pacientes tratados con nintedanib que en el grupo placebo de pacientes con unarespuesta en la FVC (declinación de la FVC% menor de 5puntos y menor del 10 % a la semana 52) En ambos trials INPULSIS trials, el nintedanib redujo significativamente la tasa de declinación de la FVC a lo largo de las 52 semanas de tratamiento tanto en porcentajes como en valores absolutos de FVC

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