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Capítulo 9 Noções de Imunopatologia parte I. Objetivos. Explicitar a organização histofisiológica do sistema imunológico. Explicar a dinâmica estrutural e funcional do complexo principal de histocompatibilidade.
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Capítulo 9 Noções de Imunopatologia parte I
Objetivos • Explicitar a organização histofisiológica do sistema imunológico. • Explicar a dinâmica estrutural e funcional do complexo principal de histocompatibilidade. • Avaliar o processo de captura, processamento e apresentação de antígenos e a montagem da resposta imunitária. • Analisar as características da regulação da resposta imunitária. • Descrever os receptores para epítopos.
Introdução Nosso organismo desenvolve um comportamento de auto proteção relacionado aos microrganismos infecciosos e outros invasores nocivos por meio de uma rede elaborada de defesa chamada sistema de defesa do hospedeiro. Este sistema apresenta três linhas de defesa: Barreiras físicas e químicas contra infecções, resposta inflamatória, resposta imunológica. As barreiras físicas, como as membranas cutâneas e mucosas, impedem que a maioria dos microrganismos invadam o corpo. Os microrganismos que penetram nesta primeira barreira acionam simultaneamente as respostas inflamatórias e imunológicas. Essas duas reações envolvem as células-tronco da medula óssea, as quais formam as células sanguíneas. Estrutura do sistema imunológico: As quatro estruturas compõem o sistema imunológico do organismo: Linfonodos, timo, baço, tonsilas. Linfonodos: Os linfonodos encontram-se distribuídos ao longo dos vasos linfáticos em todo o organismo. Eles filtram o fluido linfático que drena dos tecidos corpóreos e, mais tarde, retorna ao sangue em forma de plasma. Os linfonodos também removem as bactérias e as toxinas do sistema circulatório. Isso significa que, de vez em quando, os agentes infecciosos podem se disseminar através do sistema linfático. Timo: O timo, localizado na área do mediastino (entre os pulmões), secreta um grupo de hormônios que possibilitam aos linfócitos se transformarem em células T maduras. As células T atacam as células estranhas ou anormais e regulam a imunidade mediada por células. Baço: O baço, maior órgão linfático, age como um reservatório de sangue. As células do tecido esplênico, denominadas macrófagos, limpam os fragmentos celulares e processam a hemoglobina. Tonsilas: As tonsilas consistem em tecido linfóide e também produzem linfócitos. A localização das tonsilas possibilitam-nas proteger o organismo contra patógenos transportados pelo ar e ingeridos. Vídeos Sugeridos para melhor aprendizado: http://www.youtube.com/watch?v=Xl7pNLOQB60&feature=related http://www.youtube.com/watch?v=oGl3cXLuWq0&feature=related http://www.youtube.com/watch?v=dGLcaqfhmqo&feature=related
IMUNIDADE INATA A resposta imune corresponde à resposta das células pertencentes ao sistema imunológico frente à entrada de antígenos, ou seja de substâncias estranhas como vírus e bactérias.
IMUNIDADE INATA A função básica do Sistema Imunológico reside em interagir com antígenos próprios e não próprios do organismo. A Resposta Imune pode ser determinada por mecanismos Inespecíficos (imunidade Natural ou Inata) e por mecanismos específicos (Imunidade Adquirida ou Específica). A imunidade inata está presente desde o nascimento, não altera a intensidade com a exposição e não é específica, ao passo que a imunidade adquirida corresponde à resposta específica, é adquirida a partir da exposição e aumenta a intensidade de resposta com a exposição.
IMUNIDADE INATA A imunidade inata é a primeira linha de defesa frente a maioria dos microorganismos. Desempenha importante função na indução da resposta imune específica. Apresenta como componentes as barreiras mecânicas, os produtos secretados e as células como macrófagos, granulócitos e células NK.
IMUNIDADE INATA Os componentes e os processos inerentes à imunidade inata são: as barreiras físicas, as barreiras químicas e bioquímicas, os leucócitos e os macrófagos, as proteínas de fase aguda, a inflamação e a febre.
IMUNIDADE INATA Trato respiratórios: Cílios, células produtoras de muco ( células caliciformes) e macrófagos locais. Barreira física: descamação Barreiras químicas: pH ácido,ácido lático, lisozima, ácidos graxos insaturados.
IMUNIDADE INATA Saliva, pH baixo e bactérias comensais Saliva, pH ácido, fluxo urinário e flora bacteriana
IMUNIDADE INATA Células: Neutrófilos- atividade microbicida e fagocitária Linfócitos- reconhecimento imune específico e desencadeamento das respostas imunes adquiridas. Basófilos- secretar mediadores inflamatórios.
IMUNIDADE INATA Os mecanismos básicos da imunidade inata englobam a fagocitose, a quimiotaxia e a citoxicidade.
IMUNIDADE INATA Inflamação Trata-se de uma reação do organismo à invasão por um agente infeccioso/lesão física, atraindo leucócitos e moléculas plasmáticas para o local de infecção/dano tecidual. A reação inflamatória pode ou não evoluir para uma resposta imunológica específica; Durante a reação inflamatória são identificados dois eventos diferenciados e que se relacionam: Vasculares e Celulares. Calor Eritema Edema Dor Perda da função
IMUNIDADE INATA- Inflamação Os eventos vasculares envolvem o rubor e o aumento local de temperatura, o aumento do fluxo sanguíneo, a vasoconstrição arterial, seguida por dilatação ativa das arteríolas, capilares e veias do local. O edema é resultado da exsudação dos vasos a partir das vênulas. Ocorre a atração de leucócitos de diferentes populações para o tecido inflamado e o aumento da permeabilidade vascular, com o aumento da adesividade das plaquetas e a hemoconcentração.
IMUNIDADE INATA- Inflamação Migração dos leucócitos via auxílio de selectinas e integrinas
IMUNIDADE INATA- Inflamação Migração dos leucócitos
IMUNIDADE INATA Quimiocinas • Família de citocinas, produzidas por uma variedade de tipos celulares (monócitos, macrófagos e células endoteliais); • Atrair tipos celulares específicos para o sítio de lesão tecidual ou inflamação. Sistema Complemento • Conjunto de proteínas séricas que reagem em cascata (cataliticamente ativadas) e possuem 3 papéis na imunidade inata: 1. Formação de poros na superfície de bactérias; 2. Opsonização; 3. Fator quimiotático. Sistema Complemento • Inflamação: Aumento da permeabilidade vascular; Degranulação de Mastócitos. • Complexo de ataque a membrana: Ruptura do microorganismo • Facilitação da fagocitose.
IMUNIDADE INATA Papel biológico da resposta imune inata • Controle da infecção: Controla a infecção até que os linfócitos sejam ativados, proliferem e comecem a agir, conferindo uma resposta mais específica e eficaz. • Reconhece poucas estruturas presentes num grande número de microorganismos; • Estruturas: padrões moleculares associado ao patógeno (PAMP); • Os receptores presentes nas células da imunidade inata que os reconhecem, denominam-se receptores de reconhecimento padrão (PRR). Receptores de reconhecimento padrão • 3 classes: 1. PRR SECRETADOS: Atuam na opsonização e ativação do complemento. Ex.: Proteína ligadora de manose; 2. PRR ENDOCÍTICOS: Presente na superfície dos fagócitos e Permitem fagocitose e apresentação de antígeno (associado ao MHC); 3. PRR SINALIZADORES: Ativam vias de transdução de sinal e Induzem a expressão de vários genes responsáveis pela produção de citocinas, quimiocinas e moléculas co-estimulatórias.
Resposta inata por meio do trato digestório e de tosse, espirros e febre Barreira mecânica Estômago- pH ácido Intestino_ peristaltismo intestinal, flora bacteriana normal, muco (ligantes para manose) e peptídeos microbicidas das criptas Espirros e tosse- eliminam patógenos Febre- mediada por: OL-1, TNF, IL-6
Febre Evidencia-se o aumento de citocinas denominadas de pirógenos endógenos, os quais são responsáveis pela geração de mensagens para o hipotálamo, acarretando a manifestação da febre. Entre os pirógenos mais importantes encontram-se a Il-1 e o TNF, sintetizados por monócitos e macrófagos e a IL-6 a qual é secretada por linfócitos T auxiliares.
Imunidade Adaptativa A imunidade específica ou adaptativa é aquela na qual o organismo reage de diferentes formas, dependendo do antígeno. Apresenta como características, a memória, a especificidade e a heterogeneidade. Os componentes são a resposta humoral (linfócitos B) e a resposta celular (linfócitos T).
Carboidratos Imunidade Adaptativa
Imunidade Adaptativa Células do Sistema Imunológico Adquirido •Linfócitos; •APCs (células apresentadoras de antígenos); A resposta imune específica envolve os linfócitos B (produzem anticorpos), os linfócitos CD4 (linfócitos T) e os linfócitos CD8 (linfócitos T).
Células do sistema imune Linfócitos Os linfócitos são células únicas que reconhecem e distinguem de modo específico determinantes antigênicos, exibem especificidade e memória. Participam da imunidade aos microorganismos, a qual é transferida de indivíduos imunizados para indivíduos sem imunidade. Nas imunodeficiências congênitas e adquiridas há a redução na circulação periférica e nos tecidos linfóides.
Células do sistema imune Classes de linfócitos Os linfócitos B, nos pássaros desenvolvem na bursa de Fabricius e no homem na medula óssea. Os linfócitos T são derivados do timo, percursores originam-se da medula óssea e migram para o timo onde se desenvolvem. As células natural killer (NK) têm um papel importante no combate a infecções virais e células tumorais. Células NKT- parecem surgir do mesmo precursor de timócitos duplo-positivos que originam linfócitos T convencionais. Esta população é selecionada exclusivamente pelo complexo glicolipídico associado à molécula CD1d expressa por timócitos corticais duplo-positivos CD4+CD8+. As mesmas expressam receptores SLAM (CD150), mas não expressam MHC de classe I ou II, sendo assim, incapazes de selecionar as células T convencionais . O controle da expressão de CD1d, o qual parece vital na seleção das células NKT, é feito pelo promotor do MHC de classe II. Células NKT podem expressar a molécula CD4 e, em humanos e macacos, CD8 também pode ser expressa. Sabe-se que os linfócitos apresentam-se distribuídos em nível de timo, baço, fígado e medula óssea, sendo menos abundantes nos linfonodos e raramente encontradas na mucosa intestinal .
Células do sistema imune • Proteínas de Membrana • Marcadores fenotípicos- distinguir linfócitos • T auxiliar- proteína de superfície CD4 • T citotóxico- CD8 • CD- grupo de diferenciação • Sistema CD- fornece identificação das moléculas de superfície dos linfócitos. • Células APCs e outros tipos celulares.
Células do sistema imune Desenvolvimento dos linfócitos •Origem: célula tronco na Medula Óssea (MO); •Linfócito B - maturam parcialmente na MO – circulação – órgãos linfóides periféricos (maturação completa); •Linfócito T – timo (maturação completa) – circulação – órgãos linfóides periféricos; •Células que completam seu desenvolvimento - Linfócitos “naives”; •Exposição a antígenos – Linfócitos Efetores
Células do sistema imune Linfócitos Naives São células T e B emigrantes de órgãos linfóides geradores, sem contato com antígeno, morrem depois de 1 a meses se não reconhecerem antígenos. São células que não são distinguíveis morfologicamente, são pequenos linfócitos observados nas distensões sanguíneas. A interleucina 7 (IL-7) é uma das citocinas essenciais para a sobrevida dos linfócitos naives.
Células do sistema imune Célula de Memória Podem ser diferenciadas das demais através de proteínas de superfícies, não conhecidas. Os linfócitos B de memória expressam IgG, IgE e IgA enquanto que os linfócitos naive expressam IgM ou IgD.
Células do sistema imune As células apresentadoras de antígenos são células especializadas em capturar microorganismos e outro antígenos, apresentá-los aos linfócitos e fornecer sinais que estimulam a proliferação e diferenciação de linfócitos. Como exemplos tem-se a célula dentrítica, os macrófagos que apresentam para as células T durante resposta imunológica celular e os linfócitos B que desempenham papel de células apresentadoras (APCs) para células T durante a resposta imunológica humoral.
Células do sistema imune Células Dendríticas Originam-se de células percursoras na medula óssea a partir da linhagem monocítica. São encontradas em órgãos inclusive em tecidos epiteliais. A função que desempenham condiz com a captura de antígenos e com o transporte para órgãos linfóides periféricos. Expressam receptores que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos e transduzem sinais ativadores para dentro da célula. São células que quando ativadas se tornam móveis e migram para tecidos linfóides e realizam apresentação aos linfócitos. Expressam co-estimuladores de células T.
Células do sistema imune Fagócitos Mononucleares São macrófagos contendo microorganismos os quais apresentam antígeno para as células T que irão ativar estes macrófagos para eliminar o microorganismo. Na imunidade inata, estas células realizam a fagocitose e a produção de citocinas que recrutam e ativam outras células. Na imunidade celular, estas células sofrem ativação por célula T. Na imunidade humoral, os anticorpos cobrem (opsonizam) microorganismos, promovendo a fagocitose por meio de receptores de superfície dos macrófagos para anticorpos.
Sistema linfático: Defesa Contra as Infecções No sistema linfático observa-se a presença de uma rede de linfonodos comunicados a partir dos vasos linfáticos. Os linfonodos apresentam uma malha de tecido na qual encontram-se os linfócitos relativamente unidos. Nos linfócitos ocorre a filtração e a destruição dos organismos nocivos que causam infecções. Os linfonodos estão localizados onde os vasos linfáticos se ramificam, como o pescoço, as axilas e virilhas. A linfa caracteriza-se por ser um líquido rico em leucócitos, circula através dos vasos linfáticos, auxilia no retorno da água, de proteínas e de outras substâncias dos tecidos do organismo para a corrente sangüínea. Todas as substâncias absorvidas pela linfa passam através de pelo menos um linfonodo e da sua malha filtrante de linfócitos. Podemos citar outros órgãos e tecidos do corpo como o timo, o fígado, o baço, o apêndice, a medula óssea e os pequenos aglomerados de tecido linfático (como as tonsilas na garganta e as placas de Peyer no intestino delgado) como estruturas que adicionalmente constituem parte do sistema linfático, auxiliando o organismo no combate às infecções.
Compreendendo o Sistema Imune Anticorpo: Uma proteína, produzida pelos linfócitos B, que reage com um antígeno específico; também denominado imunoglobulina. Imunoglobulina: Sinônimo de anticorpo. Antígeno: Qualquer molécula capaz de estimular uma resposta imune. Interleucina: Um tipo de citocina que influencia uma série de células. Célula: A menor unidade viva dos tecidos, composta por um núcleo e um citoplasma envolta por uma membrana. O núcleo contém DNA e o citoplasma contém estruturas (organelas) que realizam as funções celulares. Leucócito: Um glóbulo branco. Os linfócitos e os neutrófilos, entre outros, não leucócitos. Quimiotaxia: Um processo de atração e recrutamento das células no qual uma célula desloca-se em direção a uma concentração mais elevada de determinada substância química. Linfócito: A principal célula do sistema linfático, subcategorizada como linfócitos B (que produzem anticorpos) e linfócitos T (que ajudam o corpo a diferenciar entre o que lhe é próprio do que não o é). Complemento: Grupo de proteínas que ajuda a atacar antígenos. Macrófago: Grande célula que engloba (ingere) micróbios depois deles terem sido marcados para serem destruídos pelo sistema imune. Citocinas: Proteínas solúveis, secretadas por células do sistema imune, que funcionam como mensageiros para ajudar na regulação de uma resposta imune. Complexo de histocompatibilidade principal (MHC, major histocompatibility complex): Grupo de moléculas importante por auxiliar o organismo a diferenciar o que lhe é próprio do que não o é. Endocitose: Processo através do qual uma célula fagocita (ingere) certos antígenos. Molécula: Um grupo (agregação) de átomos quimicamente combinados para formar uma substância química única. Histocompatibilidade: Literalmente significa tecido compatível. Utilizada para determinar se um tecido ou órgão transplantado (por exemplo, transplante de medula óssea ou de rim) será aceito pelo receptor. A histocompatibilidade é determinada pelas moléculas do complexo de histocompatibilidade principal. Célula assassina natural: Um tipo de linfócito que pode matar determinados micróbios e células cancerosas. Antígenos leucocitários humanos (HLA, human leucocyte antigens): Sinônimo do complexo de histocompatibilidade principal. Neutrófilo: Um grande leucócito que fagocita (ingere) antígenos e outras substâncias. Resposta imune: A resposta a um antígeno pelos componentes do sistema imune sejam células ou anticorpos. Peptídeo: Dois ou mais aminoácidos quimicamente ligados para formar uma única molécula. Receptor: Molécula localizada sobre a superfície celular ou no citoplasma que se encaixa numa outra molécula, como um sistema de chave e fechadura. Proteína: Um grande número de aminoácidos quimicamente ligados numa cadeia. As proteínas são peptídeos grandes.
Anticorpos Todas as moléculas dos anticorpos possuem uma estrutura básica em forma de Y na qual várias peças são mantidas unidas por estruturas químicas denominadas ligações de dissulfeto. Uma molécula de anticorpo divide-se em regiões variáveis e constantes. A região variável determina o antígeno ao qual o anticorpo irá ligar-se. A região constante determina a classe do anticorpo – IgG, IgM, IgD, IgE ou IgA.
Como os linfócitos T reconhecem os Antígenos É sabido que os linfócitos T participam do sistema imune de vigilância, auxiliando a identificar antígenos, os quais são substâncias estranhas ao corpo. Contudo, para que o antígeno seja reconhecido por um linfócito T, o memso precisa ser processado e “apresentado” ao linfócito numa forma que este consiga identificá-lo, como é mostrado a seguir. 1. Um antígeno circulante no corpo possui uma estrutura que o linfócito T não consegue reconhecer. 2. Uma célula processadora de antígenos (p.ex.,um macrófago) fagocita o antígeno. 3. As enzimas da célula processadora de antígenos destroem o antígeno, fragmentando-o. 4. Alguns fragmentos do antígeno ligam-se a moléculas do complexo de histocompatibilidade principal e, a seguir, são enviados à superfície da membrana celular. 5. Um receptor de célula T, localizado sobre a superfície de um linfócito T, reconhece o fragmento de antígeno ligado à molécula do complexo de histocompatibilidade principal e liga-se ao fragmento.
Carboidratos Carboidratos Histofisiologia do sistema imune A função do sistema imune é defender o corpo contra invasores. Os micróbios (germes ou microrganismos), as células cancerosas e os tecidos ou órgãos transplantados são interpretados pelo sistema imune como algo contra o qual o corpo deve ser defendido. Apesear do sistema imune ser complexi, a sua estratégia básica é simples: reconhecer o inimigo, mobilizar forças e atacar. Compreender a anatomia e os componentes do sistema imune torna possível ver como essa estratégia funciona. O sistema imunológico mantém seu próprio sistema de circulação (os vasos linfáticos), o qual permeia todos os órgãos do corpo, excetuando-se o cérebro. Os vasos linfáticos contêm um líquido pálido e espesso (linfa) formado por um líquido carregado de gordura e de leucócitos. Os linfonodos aumentam de volume porque os vasos linfáticos drenam a infecção, transportando-a até a área mais próxima na qual uma resposta imune pode ser organizada. O sistema imune é constityuído por células e substâncias solúveis sendo as principais células os leucócitos. Macrófagos, neutrófilos e linfócitos são todos tipos de leucócitos (glóbulos brancos). As substâncias solúveis são moléculas que não estão contidas em células, mas dissolvidas em um líquido (p.ex., plasma). As principais substâncias solúveis são os anticorpos, as proteínas do complemento e as citocinas. Algumas substâncias solúveis funcionam como mensageiros para atrair e ativar outras células. O complexo de histocompatibilidade principal é a base do sistema imune e ajuda na identificação do que é próprio do organismo e do que não o é. Macrófagos Os macrófagos são leucócitos grandes que fagocitam (ingerem) micróbios, antígenos e outras substâncias. Os macrófagos não são encontrados no sangue. Os macrófagos são encontrados onde os pulmões recebem o ar do exterior e onde as células do fígado conectam-se com os vasos sangüíneos. Células similares presentes no sangue são denominadas monócitos. Neutrófilos São grandes leucócitos que fagocitam micróbios e outros antígenos e que possuem grânulos contendo enzimas para destruir antígenos fagocitados. Os neutrófilos circulam no sangue; eles necessitam de um estímulo específico para sair do sangue e entrar nos tecidos. Os macrófagos e os neutrófilos freqüentemente atuam em conjunto. Os macrófagos iniciam uma resposta imune e enviam sinais para mobilizar os neutrófilos para que estes juntem-se a eles na área com problema. Quando os neutrófilos chegam, eles destroem os invasores, digerindo-os. O acúmulo de neutrófilos e a destruição e a digestão dos micróbios acarretam a formação de pus.
