Hemijska karcinogene z a

1. Hemijska karcinogeneza • Kancer(rak)-kao posledica izlaganja hemijskim agensima poznat preko 100 g. • 100000 raznih hemijskih supstanci u radnoj i životnoj sredini • Kontaminacija vode vazduha hrane zemljišta • Razni putevi ulaska u organizam

2. Neoplazma • Nasledno izmenjen automan rast tkiva • Benigne i maligne neoplazme • Metastaze-sekundarni rast ćelija primarne neoplazme • Maligne ćelije imaju metastatski rast-preko krvi se prenose u udaljene organe

3. Nomenklatura • Kancer-maligne neoplazme • Tumor-izražene promene u tkivima koje zauzimaju neki prostor(benigni i maligni) • Naziv zavisi od toga dali je neoplazma benigna ili maligna i dali zahvata epitel ili mezenhimsko tkivo • Benigne neoplazme-naziv tkiva plus sufiks om(fibrom lipom adenom) • Maligne neoplazme u mezenhimu-naziv tkiva plus izraz sarkom(fibrosarkom liposarkom osteosarkom) • Maligne neoplazme u epitelu-naziv tkiva plus izraz karcinom(hepatocelularni karcinom)

4. Karcinogena jedinjenja • Karcinogeni supstance posle čije primene dolazi do statistički značajnog porasta broja i vrste neoplazmi u jednom ili više tkiva u tretiranih životinja u odnosu na netretirane • Indukcija neoplazmi koje se inače ne javljaju • Indukcija neoplazmi koje se javljaju ali ranije sada nego obično • Indukcija neoplazmi u većem broju

5. Podela karcinogena • Organskog porekla • Neorganskog porekla • Vlakna • Hormoni • Smeše poznatog i nepoznatog porekla

6. Karcinogeni organskog porekla • Policiklični aromatični ugljovodonici-derivati antracena i benzopiren iz frakcija sirovog katrana-koža životinja • Azo jedinjenja iz hrane karcinogen za jetru • Aromatični amini-bešika čoveka • Alkilirajući agensi-etil karbamat azotni i sumporni iperit • Duvanski dim-derivati nitrozamina sve vrste raka u ljudi • Nitriti iz hrane sve vrste raka u GIS životinja • Mikotoksin aflatoksin B1 proizvod gljivice Aspergillus flavus na jetru svih bioloških vrsta • Etionin proizvod fiziološkog metabolizma aminokiseline metionina-hepatokarcinogen kod pacova

7. Karcinogeni neorganskog porekla • Neki metali mogu da budu karcinogeni za čoveka i životinje • Kod radnika u topionicama arsen karcinom kože pluća i leukemiju-ne kod životinja • Kadmijum-karcinom prostate i pluća • Hrom i nikl-karcinom pluća i GIS. • Berilijum kobalt gvožđe olovo titan cink- karcinogena dejstva kod eksperimentalnih životinja

8. Karcinogeni efekti vlakana • Azbestna vlakna-karcinogene efekte na plućima kod čoveka i eksperimentalnih životinja • Plastične materije koje se koriste za izradu medicinskih sredstava-sličan efekat na drugim tkivima • Metalni filmovi kojima su prekrivene razne proteze

9. Hormonski karcinogeni • Neki oblici kancera nastaju kao posledica poremećene produkcije hormona ili promena u homeostatskim mehanizmima regulacije • Neoplazme štitne žlezde-usled inhibicije sinteze i sekrecije T3 i T4 i usled poremećaja regulacije sekrecije ovih hormona pod uticajem hipofize i hipotalamusa • Fenobarbiton-kod pacova neoplazmu štitne žlezde indukuje jetrine enzime koji metabolišu hormone pa pada njihova koncetracija u serumu i remeti kontrolne mehanizme • Prirodni hormoni sa karcinogenim potencijalom kod ljudi i životinja-humani hormon rasta estrogeni transformišući faktor rasta(TGF-) • Sintetski hormoni-dietilstilbestrol etinil estradiol tamoksifen • Muški polni hormoni imaju manji karcinogeni potencijal od ženskih • Muški i ženski polni hormoni mogu da postaknu karcinogene efekte drugih karcinogena

10. Smeše poznatog i nepoznatog porekla • Pušenje duvana • Udisanje izduvnih gasova automobila • Udisanje proizvoda spaljivanja • Nije uvek poznata potpuno hemijska struktura karcinogena niti je definisana njihova količina • Hrana-veoma kalorična hrana-veće količine alkohola-niz kontaminanata(alfatoksin B1)-neki aditivi(nitriti boje razni konzervansi) • Nedostatak prirodnih antioksidansa(vitamini A- C- E- selen-karotenoidi) utiče na pojavu noplaz.

11. Mehanizmi hemijske karcinogeneze • Metaboličkim promenama u organizmu neke supstance postaju karcinogene • Neki poznati karcinogeni metaboličkim promenama gube to svojstvo(uvođenje hidroksilne grupe u neke policiklične ugljovodonike) • Vezivanjem za proteine karcinogena može da smanji njihovu toksičnost • To ne važi u slučaju DNK RNK i drugih kritičnih proteina i makromolekula-indukcija karcinoma

12. Metaboličke reakcije • Prva faza-endoplazmatski retikulum-uvodi se kiseonik u molekul otrova čime on postaje polarniji i brže se eliminiše • Prva faza-reakcije aromatična i alifatična hidroksilacija epoksidacija N-dealkilacija redukcija azo i nitro grupe • Druga faza-biosintetske reakcije kojima se stvaraju konjugati otrova sa endogenim supstratima u citosolu ćelija • Druga faza-detoksikacija karcinogena ređe izraženij potencijal(etilen dibromid i druga halogena alifatična jedinjenja reaguju sa glutationom u prisustvu glutation S-transferaze pri čemu se formira veoma reaktivan karcinogen koji alkiluje DNK i izaziva neoplastične promene u bubrezima

13. Reaktivni molekuli • Elektrofili-molekuli koji imaju atom sa elektronom manjka reaguju sa neutrofilima koji imaju atom sa elektronom viška • Elektrofili nastaju oksidacijom u prisustvu citohroma P-450 oksidaze • Jedinjenja koja se metabolički transformišu u karcinogene elektrofile su policiklični ugljovodonici benzopiren i benzantracen aromatični amini benzidin naftilamin 4-aminobifenil • Slobodni radikali-reaktivni molekuli koji imaju jedan ili više nesparenih elektrona u spoljašnjoj orbitali-nastaju primanjem ili gubljenjem jednog elektrona ili razgradnjom kovalentne veze • Formiraju se biotransformacijom hemijskih karcinogena nitrozamini nitro jedinjenja dietilstilbesterol benzopiren naftilamin-kataliza od strane izoenzima citohrom P450 oksidaze i prostaglandin H sintaza • Molekuli koji inhibiraju stvaranje slobodnih radikala-antioksidansi-vitamini C i E mogu da spreče karcinogeno dejstvo

14. Mutagenost i karcinogeneza • Vezivanje karcinogena za DNK neophodno za nastajanje karcinogenih efekata • Proces mutageneze se sastoji-promene strukture DNK proliferacije(deobe) ćelija kojom se stabilizuje oštećenje u DNK i od reparacije DNK uklanjanjem alkilovanih baza ili većeh delova DNK • Reakcijom elektrofila sa funkcionalnim grupama DNK stvaraju se njihovi kovalentni konjugati i nastaju različite mutacije(tačkaste mutacije hromozomske aberacije aneuploidija • Reakcije metilacije etilacije hidroksilacije sa DNK • Endogeni kompleksi sa DNK bez mutacije zahvaljujući stabilnosti DNK i procesima reparacije • Grupa karcinogena bez direktno mutagenog efekta-hepatokarcinogeni podstiču reakcije peroksidacije u jetri i vrše oksidativna oštećenja DNK u ćelijama • Druga grupa nemutagenih karcinogena(bezolovni benzin lindan polihlorovanibifenili-povećavaju akumulaciju urinarnih proteina u tubulima bubrega mužjaka pacova i izazivaju neoplazmu bubrega

15. Reparacija oštećenja DNK • Mehanizmi tolerancije oštećenja • Mehanizmi reparacije • Direktna reparacija • Ekscizioni mehanizmi reparacije

16. Mehanizmi tolerancije • Preskakanje oštećenja u DNK koje bi moglo da blokira replikaciju • Kod bakterija replikacioni mehanizam preskače izmenjeni primarni dimer ili mesto gde je vezan razgranati deo molekula nekog otrova ostavljajući prazninu u jednom lancu DNK koja se popunjava prema komplementarnom lancu

17. Direktna reparacija • Direktna reparacija-reakcija koja je izazvala promenu na DNK vraća se u suprotnom smeru • Direktnom reparacijom mogu se ispraviti neke kovalentne modifikacije u DNK u prisustvu enzima koji koristeći UV zrake razgrađuju veze između dva susedna pirimidina • Direktna reparacija može se izvršiti i demetilacijom O6 položaja guanina ili O4 položaja timina u čemu učestvuju neke metiltransferaze

18. Ekscizioni mehanizmi reparacije • Oštećene ili neispravne baze i manje delove DNK uklanjaju i zamenjuju drugim • Ekscizioni mehanizmi se vrše isecanjem baza i nukleotida • Manja oštećenja koja ne izazivaju značajne promene u spiralnom lancu DNK uklanjaju se pomoću ekscizije baza • Oštećenu bazu prepoznaje supstrat-specifična DNK-glikozilaza koja razgrađuje N-glikozidnu vezu oslobađajući oštećenu bazu i gradeći mesto na DNK bez purinske i pirimidinske baze • Ovo mesto prepoznaje jedna endonukleaza koja hidrolizuje fosfodiestarsku vezu u neposrednoj blizini-posle toga ispravan nukleotid se ugrađuje na odgovarajuće mesto u DNK • Veća oštećenja se repariraju uklanjanjem oštećenih i ubacivanjem ispravnih nukleotida • Neredovna sinteza DNK-jedna endonukleaza prepoznaje oštećeni deo lanca DNK i iseca određeni broj intaktnih nukleotida sa obe strane oštećenja-na tom mestu ugrađuje se novosintetisani ispravni niz nukleotida(27-29 nukleotida kod viših organizama)prema drugom komplementarnom lancu-DNK ligaze katalizuju formiranje fosfodiestarskih veza između susednih nukleotida novostvorenog segmenta lanca DNK i njegovog već postojećeg dela • Posebna vrsta ekscizije je uklanjanje pogrešno sparenih baza(normalno G-C A-T) ukoliko dođe do pogrešnog sparivanja mogu nastati greške u replikaciji i hemijske promene na bazama

19. Biološke karakteristike karcinogeneze • Dug latentni period(4-6g za leukemije izazvane zračenjem do 40g za kancer pluća izazvan azbestom • Faza inicijacije • Faza promocije • Faza progresije

20. Faza inicijacije • Ireverzibilna indukcija neke genske promene • Ireverzibilna promena na DNK u ćeliji usled interakcije sa nekim hemijskim karcinogenom • Kvantitativni aspekt inicijacije-teorijski posmatrano dovoljan je samo jedan molekul karcinogena koji može da reaguje sa DNK izazivajući mutaciju u ćeliji koja se deli • Sve mutirane ćelije ne preživljvaju nego podležu apoptozi-programiranoj ćelijskoj smrti • U ovoj fazi ćelija se ne može morfološki razlikovati od okolnih ćelija(stabilnost i reparacija DNK metabolički faktori) • Kod ljudi i životinja opisana je pojava spontane neoplazije u nekim tkivima-neoplazija može nastati kao posledica dejstva agenasa u fazama promocije i progresije

21. Faza promocije • U toku faze promocije dolazi do deobe iniciranih ćelija(dolazi do razvoja promenjene ćelije) • Nema direktnih dokaza da supstance ili njihovi metaboliti reaguju sa DNK ili je menjaju na neki drugi način • Reverzibilnost procesa na nivou ćelije i ekspresije gena(apoptoza-po prestanku izlaganja promoterima prestaje promocija neoplazmi • Saharin-promocija neoplazme mokraćne bešike fenobarbiton-neoplazma jetre dioksin-jetra pluća koža holna kiselina-kolon pacova bezolovni benzin-neoplazma bubrega • Na promociju neoplazmi utiču unošenje visokokalorične hrane starenje organizma hormonalni i imunološki status • Kriva koja pokazuje odnos doze iefekta za promotere ima sigmoidalni oblik sa jasno uočljivim nivoima minimalnog i maksimalnog efekta • Relativna moć promotera se određuje na osnovu indukcije rasta iniciranih ćelija

22. Faza progresije • Progresiju karakterišu ubrzan rast invazivnost pojava metastaza i promena morfološke i genetske strukture ćelije • U ovoj fazi mogu se videti i benigne i maligne neoplazme • Faktori okoline mogu uticati na progresiju izmenom genske ekspresije i podsticanjem proliferacije ćelija • Progresorni agensi-ubrzavaju prelaz iz faze promocije u fazu progresije-izazivaju hromozomske aberacije i ne moraju da izazovu inicijaciju neoplazmi • Benzen-benzoil peroksid-arsen-azbestna vlakna

23. Ćelijski i molekularni mehanizmi karcinogeneze • Faza inicijacije-metabolizam karcinogena-reparacija DNK-proliferacija ćelija • Promene u malom broju gena bitne za transformaciju normalne ćelije u neoplastičnu(tačkasta mutacija-tranzicija-transverzija) • Tri grupe gena-protoonkogeni-ćelijski onkogeni-tumor supresorski geni • Tri tipa protoonkogena-membranski-celularni-nuklearni-aktivni u normalnim ćelijama-široka specifičnost prema supstratima-ređe utiču na razvoj neoplazmi-slični nekim virusnim onkogenima-od njih mogu nastat onkogeni • Onkogeni-regulacuja rasta ćelije-prenošenju signala-transkripciji DNK(ras-fos-jun-myc geni) • Tumor supresorski geni-transkripcija i reparacija DNK-regulacija ćelijskog ciklusa-najpoznatiji gen p53 • Tumor supresorski geni značajni kod normalnih ćelija kod ćelija koje se transformišu već neoplastično značaj im se gubi

24. Molekularni mehanizmi karcinogeneze • Faza promocije-promene u ekspresiji gena pod uticajem faktora iz okoline-hormoni lekovi agensi promoteri-reaguju sa receptorima na membrani ili citosolu • Promoteri deluju na ekspresiju gena uglavnom promenom u prenosu signala u ćeliji • Faza progresije-nakon faze promocije ili direktno od normalnih ćelija posle primene visokih doza karcinogena koje mogu da indukuju i inicijaciju i progresiju-inkorporacija onkogenih virusa u genom i spontane promene hromozoma • Faza progresije-genetska nestabilnost izražena kao ubrzan rast-invazivnost-pojava metastaza-uzrokuju je promene u deobi ćelija-metilovanju DNK-i u samim genima

25. Hemijska karcinogeneza kod ljudi • Međunarodna agencija za istraživanje raka klasifikovala je hemijska jedinjenja prema sposobnosti da izazovu karcinogene efekte kod ljudi • Dovoljno dokaza da su karcinogeni za ljude • Podaci za ljude su ograničeni ili se dobijeni efekti mogu objasniti i na drugi način • Podaci na ljudima su nedovoljni zato što epidemiološke studije nisu dobro izvedene

26. Faktori koji se odnose na način života • Dve trećine od svih slučajeva raka nastaju kao posledica načina života • Hrana-kontaminirana aflatoksinima-visoko kalorična hrana koja sadrži mnogo masti ugljenih hidrata i proteina • Alkohol-etanol se metaboliše u acetaldehid koji je mutageni agens-posle hroničnog uzimanja postiče karcinogene efekte drugih jedinjenja-kod pušača neoplazme usta i disajnih organa • Uzimanje hrane-nitrate- nitrite-amine-nitrozo jedinjenja • Antioksidansi-selen--karoten-vitamini C i E-sprečavaju aktivaciju karcinogena pomoću citohrom P450 oksidaze i oksidativne promene u DNK • Endogeno stvaranje hormona kod žena koje imaju prvu trudnoću oko tridesete godine i kasnije ili uopšte nemaju decu • Rana pojava menstruacije i kasnija menopauza rizik za rak dojke endometrijuma i jajnika • Najčeši egzogeni uzročnik pojave raka kod čoveka je pušenje duvana • 85-90% slučajeva raka pluća u SAD pripisuje se duvanu • 30% smrti od raka u SAD posledica pušenja(pluća bešika GIS gornji RS) • Prestankom pušenja značajno se smanjuje rizik nastanka raka pluća

27. Hemijski karcinogeni kojima su ljudi izloženi posle primene lekova • PRIMUM NON NOCERE • Na vagi korist i šteta • Talidomid • Sintetski estrogen dietilstilbestrol-sprečevenje spontanih pobačaja kod trudnica bez nus efekata kod njih-kod malog broja njihovih ćerki pojava adenokarcinoma vagine nekoliko godina posle puberteta • Sintetski oralni kontraceptivi-adenom jetre i kancer dojke • Sintetski derivati testosterona u lečenju aplastične anemije-karcinom jetre • Lekovi u lečenju neoplazmi-alkilirajući agensi su karcinogeni-sekundarna neoplazma-akutna mijeloidna leukemija u roku od deset godina posle terapijske primene

28. Hemijski karcinogeni u radnoj sredini • Sigurni karcinogeni-verovatni-potencijalni • Azbest-karcinom bronha-mal.mezoteliom • Aromatični amini i boje-kancer bešike • Benzen-akutna mijeloidna leukemija • Vinil hlorid-angiosarkom jetre • Herbicidi derivati fenoksisirćetne kiseline-karcinogeni za životinje-verovatno za ljude sarkom mekih tkiva

29. Prevencija hemijski izazvanog raka kod ljudi • Dve trećine raka kod ljudi može se sprečiti • Lične odluke-društvene odluke i propisi • Prevencija bolesti pa i raka je najefikasniji i najjeftiniji oblik zaštite zdravlja • Mere prevencije kod ljudi mogu se podeliti na aktivne i pasivne

30. Pasivna prevencija pojave raka • Prestanak pušenja • Unošenje manjih količina hrane • Prestanak unošenja alkohola • Promena ličnih navika kao što su one seksualne prirode • Smanjeno izlaganje UV zracima • Mere pasivne zaštite su znatno efikasnije od aktivnih mera

31. Aktivna prevencija • Sredstva i vakcine kojima se sprečava infekcija karcinogenim virusima • Promena vrste hrane • Primena kozmetičkih preparata sa zaštitom protiv UV zraka • Uzimanje antihormona