1 / 88

Birinci basamak sonra sı elimizde neler var?

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler Alanında Güncel Gelişmeler. Birinci basamak sonra sı elimizde neler var?. Nil Molinas Mandel. KHDAK Hastalarında Güncel Tedavi Yaklaşımı. Erken ( Evre I/II/ seçilmiş IIIA). İleri Evre ( Evre IIIB , P E /IV). KHDAK.

moke
Télécharger la présentation

Birinci basamak sonra sı elimizde neler var?

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler Alanında Güncel Gelişmeler • Birincibasamaksonrası elimizde neler var? • Nil Molinas Mandel

  2. KHDAK Hastalarında Güncel Tedavi Yaklaşımı Erken(Evre I/II/ seçilmiş IIIA) İleri Evre(Evre IIIB, PE/IV) KHDAK • Standart KT için uygun mu? • PS • Yaş • Kontrollü/Kontrolsüz beyin met. • Eşlik edilen hst. Cerrahi +\- Kemoterapi Radyoterapi (cerrrahi mümkün değilse) Evet Hayır 1.Basamak Sağlıklı yaşlı/ PS 2? Düşkün yaşlı/PS 3 PS 4 Lokal ileri (Evre IIIA-IIIB, PE yok) İkili kombine tedavi Tek ajan BSC Progresyon/Nüks Kemoterapi + eş zamanlı veya ardışık RT • Kemoterapi • dosetaksel • pemetreksed • Hedefe Yönelik: • Erlotinib 2-/ 3.Basamak

  3. Optimal ikinci basamak tedavi hangisi olmalıdır? • Sitotoksik kemoterapi • Hedefe yönelik tedaviler • Erlotinib • Gefitinib • Üçüncü basamak tedavinin yeri var mıdır? • İdame tedavisi ya da erken ikinci basamak tedavi

  4. 2. Basamak Tedaviler

  5. İkinci basamak tedavi: Türkiye’de onaylanmış seçenekler nelerdir? Etkinlik = = Erlotinib1 pemetrekset1,2 dosetaksel2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 erlotinib (n=166) pemetrekset (n=166) dosetaksel (n=276) pemetrekset (n=265) Log-rank p=0.916 HR=0.99 (0.8–1.2) OS olasılığı 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 5 10 15 20 Zaman (ay) Zaman (ay) 1. Vamvakas, et al. ASCO 2010; 2. Hanna, et al. JCO 2004

  6. İkinci basamak tedavi: Türkiye’de onaylanmış seçenekler nelerdir? Toksisite (Derece 3/4) ≈ << Erlotinib1 pemetrekset1,2 dosetaksel2 Hastalar (%) 1. Vamvakas, et al. ASCO 2010; 2. Hanna, et al. JCO 2004

  7. ISEL RANDOM İ ZASYON - Faz III - ≥18 yaş - İleri evreIIIB/IV KHDAK - Daha önce tedavi edilmiş(≤2 platin), refrakter/progresif - Yaşam beklentisi ≥ 8 hafta - PS: 0-2 - n=1692 Gefitinib250mg/gün Toksik etkiler tolere edilemeyene kadar ya da tedaviden fayda göremeyeceği zamana kadar PD 2:1 Plasebo Primer sonlanım noktası: Tüm hastalar için OS AdenoCA hastalar için OS Sekonder sonlanım noktası: TTF – Genel yanıt oranı – Yaşam kalitesi -Tolerabilite Nick Thatcher,Lancet 2005; 366: 1527–37

  8. ISEL • Medyan takip 7.2 ay • Primer sonlanım parametrelerinde istatistiksel anlamlı fark saptanamamıştır • tüm hastalarda OS 5.6 ay - 5.1 ay • adenoCA hastalarda OS 6.3 ay - 5.4 ay Nick Thatcher,Lancet 2005; 366: 1527–37

  9. ISEL Nick Thatcher,Lancet 2005; 366: 1527–37

  10. ISEL • Gefitinib ile; • TTF p=0.0006 • Hiç sigara içmemiş hastalarda OS p=0.012 • Asyalı hastalarda OS p=0.01 • Tüm hastalarda genel yanıt oranı p<0.0001 • Yaşam kalitesinde plaseboya üstünlük yok • Elde edilen sonuçlar heterojenite göstermektedir; Asyalı, sigara içmemiş hastalarda avantaj sağlayabilir. Nick Thatcher,Lancet 2005; 366: 1527–37

  11. KHDAK’de Erlotinib veGefitinib Gefitinib • Başarısızlıkla sonuçlanmış faz III çalışma vs non-inferiorite çalışmaları (INTEREST ve IPASS) • Bir çok hastada önerilen dozun, etkinlik açısından istenen seviyeye ulaşıp ulaşmadığı konusunda şüphe uyandırmıştır. • Hastalarda tekrar edilebilir ve öngörülebilir yararları göstermede başarısız olmuştur. Erlotinib • Relaps KHDAK’de, plaseboya kıyasla, sağkalımı uzattığı gösterilen ilk EGFR TKI’dır. • Geniş spektrumlu etkinlik • Sağkalım yararı farklı hasta tiplerinde gösterilmiştir. • Farklı tümör tiplerinde anlamlı sağkalım yararı gösterilmiştir. • Esnek doz uygulaması, anti-tümör etkinliği kaybetmeden, yan etkilerin üstesinden gelme kolaylığı sağlamaktadır.

  12. INTEREST: çalışma tasarımı • İlerlemişKHDAK • Kemoterapi sonrası progresif veya relaps hastalık • Dosetaksel ile daha ileri tedaviye uygun olan hastalar • Daha önce 1 veya 2 kez kemoterapi almış olmak(≥1 platin) • PS 0–2 Gefitinib250mg/gün PH 1:1 randomizasyon Dosetaksel75mg/m23 hafta arayla PH • Primersonlanım noktası: bütün hastalar için sağkalımdanon-inferiorite • Eşlik eden primer sonlanım noktası: EGFR gen kopya sayısı yüksek olan hastalarda sağkalımda üstünlük (süperiorite)

  13. INTEREST: Genel sağkalım Primer sonlanım noktasına ulaşıldı(gefitinib’in dosetaksel’e kıyasla non-inferiorite durumu) *HR için önceden belirlenmiş non-inferioritesınırları = 1.154 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Sağkalım olasılığı HR=1.020 (95% CI: 0.905–1.150*) (eşdeğişkenler olmaksızın primer Cox analizi) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Ay Douillard J-Y, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4): Abst. PRS-02

  14. INTEREST • Daha önce tedavi gören KHDAK hastalarında dosetaksel ile gefitinibin karşılaştırıldığı faz III bir çalışmadır. • Primer amaç gefitinibin dosetaksele göre “non-inferior” olduğunu göstermektir. • Gefitinib ve dosetaksel için genel sağkalım süreleri sırasıyla 7,6 ve 8 ay olmuş; arada anlamlı fark saptanmamış ve çalışma primer sonlanım noktasına ulaşmıştır. • Ayrıca gefitinib, EGFR gen kopya sayısından bağımsız olarak fayda sağlamıştır. Lancet, 2008

  15. NCIC BR.21 Önceden Tedavi Görmüş Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Erlotinib Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinik Çalışmalar Grubu adına Dr. Frances A. Shepherd, Dr. José Rodrigues Pereira, Dr. Tudor Ciuleanu, Dr. Eng Huat Tan, Dr. Vera Hirsh, Dr. Sumitra Thongprasert, Dr. Daniel Campos, Dr. Savitree Maoleekoonpiroj, Michael Smylie, Dr. Renato Martins, Dr. Maximiliano van Kooten, Dr. Mircea Dediu, Dr. Brian Findlay, Dongsheng Tu, Dianne Johnston, Dr. Andrea Bezjak, Gary Clark, Dr. Pedro Santabárbara ve Dr. Lesley Seymour

  16. BR.21 Randomizasyon Şeması • Stratifikasyon: • Merkezi • PS, 0/1 vs 2/3 • Daha önceki tedaviye cevap (CR/PR:SD:PD) • Daha önceki tedaviye göre (1 vs 2) • Daha önce platin tedavisi (EvetvsHayır) 150 mg Erlotinib 2:1 Randomizasyon Plasebo Shepherd F, et al.N Engl J Med 2005;353:123–32

  17. BR.21 Hasta Karakteristikleri Shepherd F, et al.N Engl J Med 2005;353:123–32

  18. Erlotinib ile Genel Sağkalım Medyan sağkalım süresinde %42.5 iyileşme 100 80 60 40 20 0 Hazard ratio (HR) = 0.73; p<0.001 Hastalar (%) 0 6 12 18 24 30 Sağkalım Süresi (ay) Shepherd F, et al.N Engl J Med 2005;353:123–32

  19. Alt Gruplarda Sağkalım (Forest Plot) Erlotinib:Plasebo PS 0-1 PS 2-3 Erkek Kadın <65yaş >65 yaş Adeno Ca SquamözHücreli Ca Diğer Histoloji Önceki Kilo Kaybı <5% Önceki Kilo Kaybı 5-10% Önceki Kilo Kaybı >10% Sigara içmeyen Halen içen veya içmeyi bırakan 1 öncekirejim 2+ öncekirejim Shepherd F, et al.N Engl J Med 2005;353:123–32

  20. Alt Gruplarda Sağkalım (Forest Plot) Erlotinib:Plasebo Önce Platinum Önce Platinum-Yok Önce Taxan Önce Taxan-Yok En iyi önceki cevap:CR/PR En iyi önceki cevap:SD En iyi önceki cevap:PD Randomizasyona kadar t:<6 ay Randomizasyona kadar t:6-12 Randomizasyona kadar t:>12 EGFR-pozitif EGFR-negatif EGFR-bilinmeyen Kanada/US Dünyanın geri kalanı Shepherd F, et al.N Engl J Med 2005;353:123–32

  21. BR.21 Semptomlarda Yarar Sağlaması Shepherd F, et al.N Engl J Med 2005;353:123–32

  22. BR.21 Tümör Cevabı, Ölçülebilen Hastalık (n=638) Shepherd F, et al.N Engl J Med 2005;353:123–32

  23. BR.21 Sonuç Erlotinib, ileri evre KHDAK’inde ikinci basamak ve sonrasıtedavideistatiksel anlamlı sağkalım avantajı sağlamış ilk hedefe yönelik tedavidir. • Erlotinib, alt grupanalizi yapıldığında hemen tüm alt gruplarda fayda göstermektedir. • Erlotinibyaşam kalitesinde önemli iyileşme sağlamaktadır. • Erlotinibiyi tolere edilmekte, kolay müdahale edilebilen hematolojik olmayan (döküntü ve diyare) yan etkilere neden olmaktadır.

  24. Erlotinib tedavisine karar vermek için şu anda bulunan veriler nelerdir?

  25. BR.21 çalışmasında prediktif değeri olan parametreler hangileridir? *Gruplar arasındaki anlamlılık **Retrospektif toplanan data Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

  26. Erkek: HR=0.8; p=0.01* Kadın: HR=0.8; p=0.13* *Log-rank test 0.5 HR 1 Erlotinib ile erkeklerde sağkalım avantajı var mı?Cevap : Evet Kadın Erkek 1.00 0.75 0.50 0.25 0 1.00 0.75 0.50 0.25 0 HR=0.8 (0.6–1.1), p=0.13 HR=0.8 (0.6–0.9), p=0.01 Erlotinib (n=173) Erlotinib(n=315) Sağkalım Plasebo (n=83) Plasebo (n=160) 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 30 Zaman (ay) Zaman (ay)

  27. 1.00 0.75 0.50 0.25 0 1.00 0.75 0.50 0.25 0 Sağkalım Plasebo (n=119) Plasebo (n=78) 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 Zaman (ay) Zaman (ay) Erlotinib ile Skuamöz hücreli karsinomda sağkalım avantajı var mı?Cevap : Evet Sağkalım Adenokarsinom: HR=0.7; p=0.008* Skuamöz karsinom: HR=0.67; p=0.0007* 0.5 HR 1 *Log-rank test Adenokarsinom Skuamözkarsinom HR=0.67 (0.5–0.9), p=0.0007 HR=0.7 (0.6– 0.9), p=0.008 erlotinib (n=246) erlotinib (n=144)

  28. Erlotinib ile Asyalı olmayan kişilerde sağkalım avantajı var mı?Cevap : Evet Asyalı olmayan Asyalı 1.00 0.75 0.50 0.25 0 1.00 0.75 0.50 0.25 0 HR=0.8 (0.7–0.9), p=0.01* HR=0.6 (0.4–1.0), p=0.06 Erlotinib ortalama= 5.9 ay (n=425) Erlotinib ortalama= 13.6 ay (n=63) Sağkalım Placebo ortalama = 4.6 ay (n=215) Placebo ortalama = 8.4 ay (n=28) 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 Zaman (ay) Zaman (ay)

  29. Erlotinib ile cevabın CR veya PR olmaması sağkalımın kısa olacağını göstermez !! • Sonuç: Genel cevap oranı sağkalım için bir prediktör değildir. SD = stabil hastalıkPD = progresif hastalıkHR = hazard ratio

  30. Tüm Yan Etkiler (%)

  31. Derece 3 ve 4 Yan Etkiler (%)

  32. Ciddi Yan Etkiler (%)

  33. BR 21: Sonuç • Erlotinib tedavisiönemli oranda: • Sağkalımı uzatmıştır • Hastalık progresyonunu geciktirmiştir • Akciğer kanseri ilişkili semptomların kötüleşmesini geciktirmiştir • Erlotinib iyi tolere edilmiştir • En sık döküntü ve diyare görülmüştür, hafif veya orta derece • Bu bir EGFR inhibitörünün sağkalımı uzattığını gösteren ilk plasebo-kontrollü çalışmadır

  34. 2. basamaktedavide QoL sonuçları EORTC = European Organisation for Research and Treatment of Cancer LCSS = Lung Cancer Symptom Scale

  35. Uygunluknoktaları

  36. ERLOTİNİB2. BasamakTedavinin Tolerabilitesi • Erlotinib genellikle hematolojik toksisite gözlenmez. • Ciddi hematolojik toksisite hospitalizasyon ve kan transfüzyonu gerektirebilir • Erlotinib için en önemli toksisite rashvediyaredir • İkisi de genellikle hafifveya orta derecededir • Yan etkiler giderilebilir.

  37. 4–6 siklüs kemoterapi yeterli midir? • Kümülatif toksisitenin sonucu olarak, hastalar sınırlı sayıda kemoterapi siklüsü almışlardır • ‘Bekle ve gör’ yaklaşımı (ASCO kılavuzuna göre) • Kanıtlar SD (stabil hastalığı) olanveya birinci basamak tedaviye yanıt veren hastalar için, progresyona kadar kemoterapiye devam edilmesini veya progresyondan önce farklı bir kemoterapi rejimine başlanmasını desteklememektedir 1 Birinci basamak tedaviPlatin bazlı kemoterapi (4–6 siklüs) İkinci ve sonraki tedavi basamakları ‘Bekle ve gör’* PD PD Tanı CR/PR/SD *Non-bevasizumabrejimleri 1. Azzoli, et al. JCO 2009

  38. Hastalar birinci basamak kemoterapiden sonra progresyona kadar başka tedavi için uygun olmayabilirler Socinski, et al. JCO 2002 Belani, et al. JCO 2003 Brodowicz, et al. Lung Cancer 2006 von Plessen, et al. Br J Cancer 2006 Barata, et al. JTO 2007 Park, et al. JCO 2007 Ciuleanu, et al. JCO 2008 Pirker, et al. JCO 2008 Scagliotti, et al. JCO 2008 Fidias, et al. JCO 2009 0 25 50 75 100 İkinci basamak terapi alan hastalar (%) Son çalışmalarda, hastaların ortalama %50’si ikinci basamak tedavi almamıştır

  39. İdame tedavisine ihtiyacımız var mı? Son faz III çalışmaların sonuçları NR = bildirilmemiştir 1. Fidias, et al. JCO 2009; 2. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 3. Belani, et al. ASCO 20104. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Miller, et al. ASCO 2009 6. Pérol, et al. ASCO 2010; 7. Takeda, et al. JCO 2010

  40. İdame tedavisi: klinik sorular • Kemoterapi mi ya da hedefe yönelik tedavi mi? • Adenokarsinom veya skuamöz hastalar için en iyi idame tedavisi nedir? • EGFR WT veya EGFR Mut+ hastalığı için en iyi idame tedavisi nedir? • Birinci basamak kemoterapiye yanıt veren veya yanıt vermeyenler için en iyi idame tedavisi nedir? • Erlotinib mi yoksa gefitinib mi? • PS 2 hastalarında idame tedavisi?

  41. Hemen dosetaksel Karboplatin-gemsitabin x 4 Progresyon yok R dosetaksel1 Geç dosetaksel (PD zamanında) Kemoterapi x 3 siklüs sonra gefitinib R gefitinib4 6 siklüse kadar kemoterapi İdame tedavisi: Kemoterapi mi yoksa Hedefe Yönelik Tedavi mi? pemetrekset Standart platin bazlı tedavi Progresyon yok R pemetrekset2 Plasebo Erlotinib Standart platin bazlı tedavi Progresyon yok erlotinib3 Plasebo 1. Fidias, et al. JCO 2009; 2. Ciuleanu, et al. Lancet 2009 3. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Takeda, et al. ASCO 2010

  42. Kemoterapiyle idame tedavisi OS PFS dosetaksel 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HR=0.71 (0.55–0.92) Log-rank p=0.0001 HR=0.84 (0.65–1.08) Log-rank p=0.085 Olasılık 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Zaman (ay) Zaman (ay) Hemen dosetaksel (n=153) Geç dosetaksel (n=156) Fidias, et al. JCO 2009

  43. Kemoterapiyle idame tedavisi OS (n=663) PFS (n=581) pemetrekset 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HR=0.60 (0.49–0.73) p<0.00001 HR=0.79 (0.65–0.95) p=0.012 Olasılık 0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Zaman (ay) Zaman (ay) pemetrekset (n=153) plasebo (n=156) Ciuleanu, et al. Lancet 2009

  44. Bir EGFR TKİ ile idame tedavisi OS PFS Gefitinib 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HR=0.68 (0.57–0.80) p<0.001 HR=0.86 (0.72–1.03) p=0.11 Olasılık 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60 Zaman (hafta) Zaman (hafta) Kemoterapiden sonra gefitinib (n=298) Kemoterapi (n=297) Takeda, et al. JCO 2010

  45. Bir EGFR TKİ ile idame tedavisi OS PFS Erlotinib 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Erlotinib (n=437) Plasebo (n=447) Erlotinib (n=438) Plasebo (n=451) HR=0.71 (0.62–0.82) Log-rank p<0.0001 HR=0.81 (0.70–0.95) Log-rank p=0.0088 Olasılık 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Zaman (hafta) Zaman (ay) Cappuzzo, et al. Lancet Oncology 2010

  46. Erlotinibi idame tedavi olarak araştırmanın mantığı nedir?

  47. TALENT çalışması: eşzamanlı birinci basamak erlotinib ve kemoterapi 6 siklusplatin bazlı ikili kemoterapi*+ eşzamanlıerlotinib 150mg/gün Erlotinib 150mg/gün PH R 6 siklus platin bazlı ikili kemoterapi*+ eşzamanlı plasebo Plasebo PH Daha önce kemoterapi almamışileri evre KHDAK Eşzamanlı kombinasyon fazı İdame fazı *sisplatin/gemsitabin

  48. TALENT: idame fazında erlotinib ile daha uzun yanıt süresi 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Erlotinib + kemoterapi Plasebo + kemoterapi Eşzamanlı kombinasyon fazı İdamefazı Olasılık Log-rank p=0.0453 0 10 20 30 40 50 60 Süre (hafta) Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol 2007;25:1545–52

  49. Faz III SATURN çalışması: tasarım Stratifikasyon kriterleri EGFR IHC (pozitif vs negatif vs belirsiz) Evre (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) KT rejimi (sis/gem vs karbo/dos vs diğerleri) Sigara öyküsü (içen vs daha önce içen vs hiç içmemiş) Bölge Primer sonlanım noktaları: Tüm hastalarda PFS EGFR IHC+ hastalarda PFS Erlotinib 150mg/gün PH Daha önce kemoterapi almamış ileri evreKHDAK n=1,949 4 siklus platin bazlı ikili kemoterapi* Non-PH n=889 1:1 Plasebo PH Zorunlu tümör örneklemi *Sisplatin/paklitaksel; sisplatin/gemsitabin; sisplatin/dosetaksel; sisplatin/vinorelbin karboplatin/gemsitabin; karboplatin/dosetaksel; karboplatin/paklitaksel

  50. İdame tedavisi: çalışmalara göre güvenlilik Derece 3/4 tedaviyle ilişkili AE’ler (%) NR = bildirilmemiştir *Bütün hastalardeksametazon ve anti-emetikler almışlardır; %28’inde Derece 3/4 trombositopeni vardır; ‡ Derece 4 olaylar yoktur; § %10’ueritrosit transfüzyonu almıştır; %6’sıeritropoietin almıştır; %4’ü Derece 3/4 toksisite için hospitalize edilmiştir; bütün hastalar oral deksametazon, anti-emetikler, B12 enjeksiyonları ve günlük folikasit desteği almıştır; ¶%12’sieritrosit transfüzyonu almıştır; %25’i eritropoietin almıştır Toksisite bütün çalışmalarda kabul edilebilir düzeydedir ama kemoterapi ile daha fazladır ve kemoterapi ile daha çok destek tedavi gerekmiştir 1. Fidias, et al. JCO 2009; 2. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 20103. Pérol, et al. ASCO 2010; 4. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 5. Takeda, et al. JCO 2010

More Related