Betekintés a biotechnológia világába Prof. Dr. Láng István Országos Onkológiai Intézet 2011

1. Betekintés a biotechnológia világába Prof. Dr. Láng IstvánOrszágos Onkológiai Intézet2011

2. Célkitűzések • megérteni a biotechnológia alapjait • felvázolni a leggyakoribb alkalmazásokat • megérteni a biotechnológia értékét, kutatás-fejlesztés (K+F) magas költségeit • elkülöníteni a a biotech cégeket a „hagyományos” gyógyszeripartól • megérteni, hogy a biotechnológia mit adott az orvostudománynak, ezen belül az onkológiának

3. A biotechnológia tudományának névadó atyja Ereky Károly (1878-1952) „A hús,- zsír- és tejtermelés akkor fog a kor színvonalára emelkedni, ha olyan mértékben fogja alkalmazni a biokémiát, mint ahogy pl. az elektrotechnikai nagyipar felhasználja az elméleti fizikának alaptételeit; s mivel általában a termelésben a természettudományok alkalmazását a technológia tanítja, a mezőgazdasági élelmiszertermelés tudományát biotechnológiának nevezhetjük az alábbi megfontolás alapján.” (1919)

4. Biotechnológia • Klasszikus biotechnológia: olyan gyártási eljárást jelent, melyben valamilyen élő szervezet vagy annak alkotórészeivégzik a termék előállítását • Az új biotechnológiai eljárásokban az ember által bizonyos célból genetikailag módosított élő szervezetek vesznek részt • mikroorganizmusok • növényi és állati sejtek • élesztőgombák

5. Mi az új biotechnológiai eljárás? • A új biotechnológiánakaz alapja a génsebészet (=rekombináns DNS-technika) • A génsebészet során egy vagy több gént egy élő organizmusból • vagy áthelyezünk egy másik élő organizmusba • vagy visszahelyezzük a géneket az eredeti élő organizmusba, de eltérő kombinációban • Mivel a magasabb rendű növények minden sejtjéből elméletileg teljes növény nevelhető fel, a növényeknél a génsebészeti beavatkozásra bármely sejt alkalmas. Állatok esetében a génsebészet tárgya a zigóta (megtermékenyített petesejt). Állatokban a génsebészetet az embrióátültetés technikájának kidolgozása tette lehetővé.

6. Korai biotech példák I. Birkákat ábrázoló kőszobrok, 2500 BC : vadon állatok háziasítása Gabonatermesztés: Kukoricacső méretének változása (5000 BC- 1500 AD) Fermentációval készített ételek: egyiptomi pékség (1500 BC)

7. A modern biotech alkalmazási területei Klasszikus biotech Bioüzemanyagok Papírgyártás Mezőgazdaság Diagnosztika Bioműanyagok Genetika tanácsadás génterápia Orvostudomány

8. Modern orvosi biotechnológia • A biotech gyógyszerek és gyógykezelések az emberi testben termelődő fehérjéket, enzimeket,ellenanyagokat és egyéb természetes anyagokat használják fel a betegségek(beleértve a genetikai rendellenességeket is) kezelésére • A biotechnológia a tünetek helyett a betegségek okát veszi célba. Ezért a betegségek elleni harcbana biotechnológia jelenti a legnagyobb reményt • Számos új megoldást kínál a betegek számára,úgymint: • egyedi, célzott és személyre szabott terápiás és diagnosztikai megoldások bizonyosbetegségekre; • korlátlan mennyiségű potenciálisan biztonságosabb termékek; • korszerűbb terápiás és diagnosztikai megközelítések; • a betegségek biológiai alapjának ismeretében nagyobb klinikai hatékonyság

9. A modern orvosi biotechnológia leggyakoribb példái • vakcinák • inzulin • növekedési hormon • véralvadási faktorok • heparin • interferon, interleukin • eryrthropoetin • monoklonális ellenanyagok

10. Miben különbözik a biotech a hagyományos gyógyszeripartól? Hagyományos gyógyszeripar Biotech Kémiai hatóanyag DNS Gyors szintézismódszerrel kombinált gyors biológiai vizsgálatok A kívánt fehérje molekula másolata Alkalmazottak: biológusok, orvosok Alkalmazottak: kémikusok, vegyészek

11. A modern orvosi biotechnológia kezdete • 1973 - Stanley Cohen és Herbert Boyer rekombináns DNS-t illesztenek egy baktériumba, amely szaporítani, vagyis klónozni kezdi az idegen DNS-t. A génsebészet megkezdi működését • Rekombináns DNS technika (génsebészet): új kombinációjú öröklési anyag létrehozása oly módon, hogy vektorral DNS-szakaszt gazdasejtbe juttatnak, ahol az a gazdasejt DNS-éhez kapcsolódva többszöröződésre képes • 1978 - A Genentech, amely egyike az első génsebészettel foglalkozó cégeknek, a rekombináns DNS technika segítségével emberi inzulin gyártásába kezdett

12. A biotechnológia forradalmasította a gyógyszerfejlesztést A biotechnológiát megelőző korszakban az inzulint a sertések hasnyálmirigyéből vonták ki, ez azt jelentette, hogy 50 sertés levágására volt szükség, hogy elegendő mennyiségű inzulint lehessen kivonni egy cukorbeteg egy éves kezeléséhez Veszélyek és problémák: -betegségek átvitele - szűkös ellátás - allergiás reakciók az idegen fehérje miatt A biotechnológia mindezen problémákat megszüntette

13. A modern orvosi biotechnológia eredményei 1950-es években a veleszületett törpeséget halottak agyalapi mirigyéből kivont növekedési hormonnal kezelték. Ám egyetlen gyermek éves kezeléséhez 50 tetem hormonjára volt szükség, amelynek kivonása igen költséges volt. Ez azt jelentette, hogy a kezeléshez 5 beteg közül csak 1 juthatott hozzá 1985 óta génsebészeti módszerrel állítják elő a növekedési hormont, így minden rászoruló beteg hozzájuthat a gyógyszerhez

14. Molekula nagyság és komplexitás Aspirin 180 Dalton 30x Inzulin 5700 Dalton 30x Monoklonális ellenanyagok 150 000 Dalton

15. Monoklonális ellenanyagok gyártása A kiválasztott antigénnel immunizálják az állatot ellenanyag termelésre Az ellenanyag termelő sejteket daganatsejtekkel fuzionálják A keletkezett hibridoma sejt folyamatosan osztódik és termeli az ellenanyagokat Az ellenanyagok egyformák, mert egy klónból származnak, ezért monoklonális ellenanyagoknak nevezzük

16. Monoklonális ellenanyagok specifikus kötődése a célreceptorokhoz

17. Monoklonális ellenanyagok fejlesztése Génsebészet

18. Monoklonális ellenanyagok az orvoslásban • Immunrendszer gátlása • - rheumás ízületi gyulladás kezelésére, • - Crohn betegség kezelésére, • - psoriasis kezelésre, • - allergiás asztma kezelésére, • - a szervátültetés utáni kilökődés megelőzésére • - melanoma jövőbeli kezelésére stb. • Daganatsejtek gátlása vagy elpusztítása • Daganatok érképződésének gátlása

19. Szív-és érrendszeri megbetegedések 17.1% Balesetek 8.7% Légzőszervi megbetegedések 5.9% A rosszindulatú daganatok jelentős terhet rónak a társadalomraTotálbetegségteher az egészségkárosodással korrigált elveszített életévek alapján (DALY) Rosszindulatú daganatok 16.7% Mentális betegségek25.3% Egyéb 26.3% (As a % of all healthcare conditions) • References: • Jönsson, B. and Wilking, N. The burden and cost of cancer. Annals of Oncology. 2007; 18 (supplement 3): iii8-iii22. DALY: Disability-Adjusted Life Years, commonly used measure of the burden of disease; Jönsson, B. and Wilking, N. A pan-European comparison regarding patient access to cancer drugs. Karolinska Institutet in collaboration with Stockholm School of Economics, 2005Wilking, N., Jönsson, B. & Högberg, D. Comparator Report on Patient Access to Cancer Drugs in Europe. Karolinska Institute, 2009. www.comparatorreports.se (last accessed 11 June 2010)

20. Az egyes országok eltérő összeget költenek egészségügyre Teljes egészségügyi kiadások, a GDP százalékában Reference: Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) Health Data 2010

21. A rosszindulatú daganatok kezelésére keveset fordítanak az általános egészségügyi kasszából Rosszindulatú daganatok kezelésére fordított összeg 7% (As a % of all healthcare spend) • References: • Jönsson, B. and Wilking, N. The burden and cost of cancer. Annals of Oncology. 2007; 18 (supplement 3): iii8-iii22. DALY: Disability-Adjusted Life Years, commonly used measure of the burden of disease;Jönsson, B. and Wilking, N. A pan-European comparison regarding patient access to cancer drugs. Karolinska Institutet in collaboration with Stockholm School of Economics, 2005Wilking, N., Jönsson, B. & Högberg, D. Comparator Report on Patient Access to Cancer Drugs in Europe. Karolinska Institute, 2009. www.comparatorreports.se (last accessed 11 June 2010)

22. A rákgyógyszerek csupán elenyésző százalékát teszik ki az összes rákkal kapcsolatos kiadásnak Rákgyógyszerek 12% (As a % of all cancer care spend) • References: • Jönsson, B. and Wilking, N. The burden and cost of cancer. Annals of Oncology. 2007; 18 (supplement 3): iii8-iii22. DALY: Disability-Adjusted Life Years, commonly used measure of the burden of disease;Jönsson, B. and Wilking, N. A pan-European comparison regarding patient access to cancer drugs. Karolinska Institutet in collaboration with Stockholm School of Economics, 2005Wilking, N., Jönsson, B. & Högberg, D. Comparator Report on Patient Access to Cancer Drugs in Europe. Karolinska Institute, 2009. www.comparatorreports.se (last accessed 11 June 2010)

23. A rák népegészségügyi prioritás 6000 brit felnőtt körében végzett felmérés eredménye Az első öt válasz Reference: Ipsos MORI, Cancer – A Public Priority? Attitudes Towards Cancer Treatment in Britain, Cancerbackup, 2006

24. A rákgyógyításra fordított kiadások minden országban eltérőek Az egy főre fordított rákkal kapcsolatos kiadások Euróban • References: • Wilking, N., Comparator Report on Patient Access to Cancer Drugs in Europe. Karolinska Institute, 2009. Accessed online at www.comparatorreports.se (14/09/2010) • Jönsson et. al. A pan-European comparison regarding patient access to cancer drugs, Annals Oncology 2007: 18 (supplement 3)

25. HER2-ellenes ellenanyag terápia: kiemelkedő hatékonyság a HER2-pozitív emlőrák és gyomorrák kezelésében Egy humanizált monoklonális ellenanyag, mely blokkolja a HER2-receptor által vezérelt daganatnövekedést • 1998 óta a világon összesen 800000 ember részesült ebben a kezelésben • A gyógyszer egyedi tulajdonsága, hogy a szervezet immunrendszerét mozgósítja a daganat ellen, mely segít a daganatsejtek elpusztításában • A HER2-ellenes ellenanyag terápia a HER2-pozitív korai emlőrák gyógyulási esélyeit teljesen megváltoztatta • Ezen gyógyszer hatására aHER2-pozitív áttétes emlőrákban és gyomorrákban szenvedő betegek túlélése lényegesen meghosszabbodott (3 év vs 1,5 év) • References: • Smith I. et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised control trial. Lancet,2007; 369: 29-36. • Romond E.H. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operabel HER-2 positive breast cancer. NEJM, 2005; 353: 1673-1684. • Van Cutsem et al, ASCO 2009, oral presentation and poster . • Bang, Y.J. et al, 2010. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal • junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 376(9742) pp 687-697.

26. 20,000 18,000 A gyógyszer bevezetése korai emlőrákban 16,000 14,000 27737 12,000 Betegek száma (n) 10,000 8000 6000 4000 2000 0 2000 2005 2010 2015 Év A nők száma, akiknél megelőzték az áttét kialakulását A HER2-pozitív áttétes emlőrák előfordulása Herceptin nélkül A HER2 ellenes ellenanyag terápia bevezetése várhatóan mintegy 28 000 emlőrákos nő esetében előzi meg a daganat kiújulását Tíz éves periodus az 5 nagy EU országban Reference: Weisgerber-Kriegl, U. et al. Estimation of the epidemiological effect of trastuzumab over 10 years in 5 European Countries. J. Clin. Onco., 2008. ASCO Annual Meeting Proceedings: 26:15S

27. Az elmúlt tíz évben átalakult a rákgyógyítás és a betegek egyre tovább élnek

28. Az 5-éves túlélés javulása különböző daganattípusokban (1975-2005)

29. A rákgyógyszerek innovatív fejlődésének tudható be a túlélési értékek javulásának 28%-a Reference: Lichtenberg, 2010. Has medical innovation reduced cancer mortality? NBER Working Papers 15880; National Bureau of Economic Research, Inc.

30. Az innováció a kutatás-fejlesztésbe vetett hatalmas összegű befektetés eredménye R&D investment in billions of dollars Reference: Company reports 2009

31. A molekulától a gyógyszerig tartó út rengeteg erőforrást igényel 10 000 vizsgált molekulából csupán 1 kerül piacra

32. A gyógyszerkutatás rendkívül komplex tevékenység Reference: Medicines for Mankind. European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations. Accessed online at http://www.medicinesformankind.eu/upload/pdf/M4M1E.pdf (13/09/2010)

33. Innovatív rákgyógyszerek magas fejlesztési költsége > Mio $US Interpharma, brochure “Pharma-Markt Schweiz 2009”, p. 55 http://www.interpharma.ch/de/pdf/Pharma-Markt_Schweiz_2009_Interpharma.pdf http://csdd.tufts.edu/

34. Innováció deficit dilemma Költség-haszon arány Regisztrációig eltelt idő

35. A rákgyógyszerek általában először az áttétes betegek kezelésében kerülnek piacra Áttétes betegség Előny = hetek, hónapokban mérhető Korai betegség Előny= több hónap, években mérhető Esély a gyógyulásra

36. Az érték eltérő jelentéssel bír Rákbetegek Szabályozó és finanszírozó szervek Idő a családdal Kényelmes alkalmazás Hatása a mindennapokra Jóllét Remény Politikai prioritások kérdése Végstádiumban lévő betegek kezelése Költségvetési hatás ÉRTÉK Össtúlélés (OS) Progressziómentes túlélés (PFS) Klinikai adatok Mellékhatások Egészségügyi dolgozók

37. Hozzáférés az értékes, innovatív gyógyszerekhezAz árkérdés Az innovatív kezelések jelentős előrelépést jelentenek a terápiás palettán, hiszen új megközelítéssel próbálják kezelni és/vagy gyógyítani a betegséget Az ár tükrözi az innovációt és a befektetést, amely egy komplex betegség korszerű terápiájához szükséges Számtalan faktort figyelembe vesznek az ár kialakításakor: Eddig még megoldatlan terápiás igény mértéke A gyógyszer klinikai értéke A betegpopuláció mérete Az új gyógyszer szerepe a jelenlegi terápiás programban A többi elérhető kezelések ára Előállítási befektetés mértéke

38. A rákgyógyításra fordított egy főre jutó kiadások minden országban eltérőek 5x Az egy főre fordított rákkal kapcsolatos kiadások Euro-ban • References: • Wilking, N., Comparator Report on Patient Access to Cancer Drugs in Europe. Karolinska Institute, 2009. Accessed online at www.comparatorreports.se (14/09/2010) • Jönsson et. al. A pan-European comparison regarding patient access to cancer drugs, Annals Oncology 2007: 18 (supplement 3)

39. A rákgyógyszerek megfizethetőeka gyógyszerkiadások összehasonlításképpen Svájci adatok Schweizerische Fachstelle für Alkohol- und andere Drogenprobleme; pl. compare http://www.sfa-ispa.ch/index.php?IDtheme=99&IDarticle=946&IDcat41visible=1&langue=D http://www.nzz.ch/magazin/mobil/schaerfere_vorschriften_sorgen_fuer_laute_toene_1.5003704.html // NZZ 18. Feb. 2010

40. Rákgyógyszerek megfizethetőek500 millió svájci frank összemérhetősége Svájci adatok • a vágott virágokért kifizetett éves költéssel (900 mio CHF)1) • az elektromos készülékek 2 éves készenléti üzemmódban történő energiafogyasztásával (640 mio CHF)2) • 3 Eurofighter repülőgép árával (ca. 450 mio CHF)3) 1) http://www.gabot.de/index.php/News-Details/52/0/?&tx_ttnews%5Btt_news%5D=207190&tx_ttnews%5BbackPid%5D=1&cHash=11a461f710 2) http://www.topten.ch/uploads/images/download-files/topthemen/Standby-BFE-Schlussbericht%20Nipkow-071213.pdf 3) http://www.tagesanzeiger.ch/schweiz/standard/Wird-der-neue-Kampfjet-zur-Kostenfalle/story/14706098

41. Egészségügyi dolgozók Kormányzat Szabályozó szervek MÉDIA Betegek Gyógyszeripar Orvosok Biztosítók Finanszírozók A betegségek elleni harc közös felelősség

42. A rákgyógyszerekhez történő hozzáférés országonként eltérő Az innovatív rákgyógyszerekhez történő hozzájutás Nagy-Birtanniában az egyik legrosszabb Európában (a NICE szigorú költségalapú finanszírozásának köszönhetően), mellyel magyarázható a 20%-kal rosszabb daganat-okozta halálozás is Karolinska Institute / Stockholm School of Economics; Krebsarten: Brustkrebs, kolorektales Karzinom, NSCLC, NHL., CML und KnochenmetastasenWilking N et al. Comparator Report on Patient Access to Cancer Drugs in Europe. Karolinska Institute, 2009. www.comparatorreports.se (last accessed 11 June 2010)

43. Összefoglalás A biotechnológia forradalmasította az orvostudományt A K+F költségek egyre magasabbak, a gyógyszer regisztrációjáig eltelt idő egyre hosszabb Az innovatív gyógyszerek drágábbak, mint a hagyományos készítmények, amely tükrözi - a fejlesztés tetemes költségét és kockázatát - a kiemelkedő hatékonyságukat és a jobb mellékhatásprofilt Ahhoz, hogy a daganatos betegek hozzájussanak az új rákgyógyszerekhez, a média szerepe és felelőssége kiemelt