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METABOLISMO DEL CALCICO

METABOLISMO DEL CALCICO. Ca 5 (PO 4 ) 3 (OH. Il peso dell’osso è rappresentato per 2/3 da minerale. La forma di minerale predominante è costituta da cristalli di IDROSSIAPATITE.

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METABOLISMO DEL CALCICO

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Presentation Transcript

  1. METABOLISMO DEL CALCICO

  2. Ca5(PO4)3(OH Il peso dell’osso è rappresentato per 2/3 da minerale. La forma di minerale predominante è costituta da cristalli diIDROSSIAPATITE La componente organica è costituita principalmente da collageno tipo I ed acqua (+ proteoglicani, lipidi, osteonectina, osteopontina, ecc.

  3. CELLULE OSSEE OSTEOBLASTI: derivano da cell. mesenchimali midollari. Hanno recettori per PTH, vit. D, producono FAO, collageno tipo I, osteocalcina. Sono le cellule deputate alla produzione della matrice ossea OSTEOCITI: derivano dagli osteoblasti rimasti “intrappolati” nella matrice ossea OSTEOCLASTI: sono cellule giganti multinucleate, che derivano dai precursori della linea monocitaria. Sono specializzate nel riassorbimento osseo

  4. IL RIMODELLAMENTO OSSEO

  5. FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO Neonati 400-600 mg Bambini 800-1200 mg Adolescenza 1000-1300 mg Gravidanza 1500 mg Allattamento 2000 mg Pre-menopausa 800-1000 mg Post-menopausa/senilità 1500 mg

  6. RIPARTIZIONE DEL CALCIO NEI FLUIDI CORPOREI Calcio totale sierico: 8.5-10.5 mg/dl Calcio ionizzato: 4.4-5.2 mg/dl Calcio legato a proteine: 4-4.6 mg/dl Calcio complessato: 0.7 mg/dl (es. fosfato calcio)

  7. Calcio totale 10mg/100 ml (2.5 mmol/L) Diffusibile 53% Legato 47% Ionizzato 47% Complessato 6% Albumina 37% Globulina 10%

  8. Calcium ·Serum Ca2+ levels are normally 2.5 mmol/L, of which ~45% is protein-bound. ·About ~50% of the Ca2+ is ionized and freely filtered at the glomerulus (ultrafiltrable calcium). ·The pH of plasma influences the percent of protein-bound Ca2+.

  9. CORREZIONE VALORI CALCEMIA Il calcio legato a proteine è legato per l’80% all’albumina e per il 20% alle globuline. Per ogni g/dl di riduzione dell’albumina rispetto a 4 g/dl la calcemia va corretta aumentando di 0.8 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se l’albumina è aumentata). Per ogni g/dl di riduzione delle globuline la calcemia va corretta aumentando di 0.16 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se le globuline sono aumentate).

  10. Lo ione calcio ha le seguenti funzioni: • diminuisce l’eccitabilità neuromuscolare • diminuisce la permeabilità dei capillari e delle membrane cellulari e quindi controlla il meccanismo di trasporto di membrana • è necessario per la contrazione neuromuscolare • è necessario per la trasmissione dell’impulso nervoso • funge da attivatore di alcuni enzimi e interviene nel processo di liberazione di ormoni e di altri attivatori biologici • è indispensabile nella coagulazione del sangue • è indispensabile per la crescita e per la moltiplicazione cellulare.

  11. Calcium in Action Hormonal stimulation of osteoblasts

  12. CALCIUM HOMEOSTASIS DIETARY CALCIUM THE ONLY “IN” BONE DIETARY HABITS, SUPPLEMENTS ORGAN, ENDOCRINE BLOOD CALCIUM INTESTINAL ABSORPTION ORGAN PHYSIOLOGY ENDOCRINE PHYSIOLOGY KIDNEYS ORGAN PHYS. ENDOCRINE PHYS. URINE THE PRINCIPLE “OUT”

  13. REGOLAZIONE ORMONALE DELL’OMEOSTASI DEL Ca++ Paratormone (PTH) [+] PTHrP [+] Calcitonina [-] Vit. D [+]

  14. PARATORMONE E’ un polipeptide di 84 aa, prodotto dalle gh. paratiroidi a partire da un precursore (preproPTH) di 115 aa Il gene che lo codifica si trova sul cromosoma 11 I primi 34 aa NH2-terminali sono essenziali per l’attività biologica e per il legame al recettore La sintesi del PTH è controllata essenzialmente dalle concentrazioni di Ca++ nei fluidi extracellulari (Ca  PTH)

  15. PARATORMONE Il PTH si lega a due tipi di recettore accoppiati alle proteine G 1- Lega il PTH ed il PTHrP: il legame attiva la via cAMP-dipendente e la PKC 2- Lega il PTH ed attiva la via cAMP-dipendente

  16. AZIONI DEL PARATORMONE Aumenta il riassorbimento di Ca e diminuisce il riassorbimento di P nei tubuli renali Aumenta il riassorbimento di Ca dall’osso Stimola la formazione di vit. 1,25(OH)2D3 nei tubuli prossimali renali

  17. modificazione conformazionale con attivazione trascrizione mRNA trasduzione proteina specifica azione metabolica citoplasma ormone recettore + nucleo regione di legame gene ormonodipendente DNA

  18. PTH • Production related to plasma calcium levels • Control of calcium levels • target organs • bone - increased Ca/PO4 release • kidneys • increased reabsorption of Ca • increased excretion of PO4 • gut - indirect increase in calcium reabsorption by stimulating activation of vitamin D metabolism

  19. PTHrP E’ una proteina inizialmente identificata come prodotto di secrezione di alcune neoplasie E’ sintetizzata e secreta però anche da cellule non neoplastiche La porzione NH2-terminale è simile a quella del PTH e determina simili effetti biologici, mentre il resto della molecola possiede altre funzioni (es. regolazione proliferazione cellulare/apoptosi) Esistono tre forme secretorie principali: (1-36), (38-94), (107-139)

  20. Cellule follicolari Colloide Cellule parafollicolari CALCITONINA E’ un polipeptide di 32 aa prodotto dalle cellule parafollicolari (C) della tiroide Il principale effetto biologico della CT è quello di inibire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie umana è incerto; infatti l’assenza di CT (tiroidectomia) l’eccesso (K midollare tiroide) non hanno effetti evidenti sulla calcemia o sull’osso

  21. Azioni Biologiche della CALCITONINA: • ipocalcemia e ipofosfatemia (trattamento esterno) • aumento della calciuria e fosfaturia • no effetto sull’assorbimento intestinale • no patologie connesse ad aumentata o ridotta concentrazione

  22. VITAMINA D

  23. VITAMINA D Favorisce l’assorbimento di Ca e P a livello intestinale Aumenta il riassorbimento osseo (stimola il differenziamento degli osteoclasti) Aumenta la capacità del PTH di riassorbire Ca a livello renale Ha un effetto netto positivo sull’osso, in quanto fornisce Ca e P per la formazione di osso mineralizzato

  24. Vitamin D Actions . Control Note: the opposite situations will lead to decreased 1,25-(OH)2-vitamin D.

  25. Calcium Absorption Low Ca++ conc High Ca++ conc Calbindin = intestinal calcium binding protein IMCal = intestinal membrane calcium BP ** Vitamin D3 increases calcium absorption

  26. Factors affecting bone turnover • Other hormones • Oestrogen • gut - increased absorption • bone - decreased re-absorption • Glucocorticoids • gut - decrease absorption • bone - increased re-absorption/decreased formation • Thyroxine • stimulates formation/resorption • net resorption

  27. Ipercalcemia L’ipercalcemia è un problema frequente nei pazienti con cancro: è rilevabile in 15-20 pazienti/100.000. Può essere causata da ormoni (vit. D) , citochine (IL-6, TGFa e b, TNFa), ma nella maggior parte dei casi l’ipercalcemia paraneoplastica è dovuta alla produzione di PTH-RP (da “PTH-related peptide”), una molecola omologa al paratormone (PTH) che induce ipercalcemia aumentando il riassorbimento osseo e diminuendo l’escrezione renale di calcio. Il PTH-RP che viene prodotto anche da molti tessuti normali (osso, cute, stomaco, cervello, placenta...), con livelli plasmatici non rilevabili. Per questo motivo si ritiene che il PTH-RP non sia un ormone, ma una citochina, cioè una molecola che espleta delle funzioni fisiologiche paracrine o autocrine a livello dei tessuti dove viene prodotta.

  28. CAUSE DI IPERCALCEMIA IperPTH primitivo Litio FHH Associate ad alterazioni PT Associate a neoplasie - Metastasi litiche tt. solidi (mammella, polmone, rene) - Neoplasie ematologiche (mieloma, leucemie, linfomi) - IperCa umorale neoplastica (polmone, rene) Intossicazione vit. D Malattie granulomatose IperCa idiopatica dell’infanzia  Vitamina D Ipertiroidismo Immobilizzazione Tiazidici Intossicazione vit. A  Turnover osseo IperPTH terziario, Al, Sindrome latte-alcali Associate a mal. renali

  29. IPERPARATIROIDISMO Sporadico MEN-1 MEN-2 FIHP NSHPT/(FHH) HPT-JT PRIMITIVO Forme ereditarie Insuff. Renale Deficit di vit. D Deficit di Ca Iperfosfatemia Farmaci SECONDARIO TERZIARIO

  30. Parathyroid hypertrophy ESR46-21

  31. Symptoms of Hypercalcaemia • Renal calculi (Ca2P04) in calyces - Scarring to ureter (haematuria) - Recurrent infection (pyelonephritis) • Impaired renal function - Thirst - Polyuria

  32. Malignancy-associated hypercalcaemia • Bone metastases set up local inflammatory response - prostaglandins increase production of “osteoclast activating factors” • Cancerous cells synthesise PTHRP ESR46-22

  33. Ipocalcemia L’ipocalcemiaè una sindrome molto più frequente dell’ipercalcemia, spesso è asintomatica. Il carcinoma midollare della tiroide ad es. può secernere calcitonina, un ormone normalmente sintetizzato dalle cellule C della tiroide e che induce ipocalcemia inibendo il riassorbimento osseo e aumentando l’escrezione renale del calcio. Sintomi: - tetania - fascicolazione - iperriflessività

  34. IPOCALCEMIE

  35. Pseudohypoparathyroidism? • True hypoparathyroidism - insufficient PTH - Adult - loss of PTH - Ca2+ <48h - Symptoms of hypocalcaemia • Pseudohypoparathyroidism - resistance to PTH - Inactive PTH receptor - Decreased expression of PTH receptor ESR46-07

  36. Hypocalcaemia • Skeletal malformations* - Rickets (in childhood) - Osteomalacia (post-puberty) • Myopathy • Paraesthesia (“pins & needles”) • Epilepsy (only if severe) • Hypocalcaemic tetani ESR46-12

  37. Rickets vs Osteomalacia Age-dependent: Failure of endochondrial ossification (rickets) or decreased bone density (osteomalacia) ESR46-13

  38. Bone Structure Normal Bone Osteoporotic bone

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