Les Autorisations de mise sur le marche

1. Pr Pérault-Pochat, PharmD, MD, PhD Ni lien, ni conflit d’intérêts Les Autorisations de mise sur le marche

2. 100 000 molécules identifiées 100 molécules testées 10 candidats médicaments 1 médicament Procédures Pharmacovigilance Phases I, II, III administratives Phase IV . Développement pré-clinique Recherche Développement clinique AMM Commercialisation 2 - 3 ans 2 ans 5 - 10 ans 3 - 6 ans Expiration du 10 - 15 ans brevet (25 ans) Brevet

3. Développement des médicaments et Procédures d’autorisations de mise sur le marché délivrées Développement pré-clinique Essais cliniques AMM Critères d’octroi : Qualité, Efficacité, Sécurité = Bénéfice / Risque favorable

4. Analyse du dossier d’AMM d’un médicament Qualité : • Origine et nature des matières premières, • procédés de synthèses et de fabrication, • impuretés, • stérilité, • stabilité du produit fini, • sécurité virale des produits biologiques ….

5. Analyse du dossier d’AMM d’un médicament Efficacité : • Basée sur les résultats des essais cliniques (évaluation du rapport bénéfice/risque)

6. Analyse du dossier d’AMM d’un médicament Sécurité : • Données expérimentales pré-cliniques : • génotoxicité, • carcinogénicité, • reprotoxicité … • et données cliniques (effets indésirables)

7. Plus jamais cela ! THALIDOMIDE

8. Données expérimentales pré-cliniques • Toxicité aiguë • Toxicité chronique • Etude de reprotoxicité • Etude de mutagenèse • Etude de cancérogenèse

9. Procédures d’ AMM 4 procédures différentes • AMM nationales • AMM selon des procédures Européennes: • Centralisée (depuis 1995) • Reconnaissance mutuelle (autorisation délivrée par l’ANSM pour la France) : Procédure obligatoire depuis 1998 pour tout médicament ayant déjà une AMM et qui est destiné à être mis sur le marché dans plus d’un Etat membre • Décentralisée (depuis 2005) (autorisation délivrée par l’ANSM pour la France)

10. Procédures d’ AMM nationales • Dossier déposé à l’ANSM • Analyse du dossier par les équipes d’évaluation internes de l’ANSM (qualité, efficacité, sécurité) qui peuvent s’appuyer sur l’avis de groupes de travail d’experts externes • Soumission du dossier à l’avis de la commission B/R de l’ANSM (experts externes) • Décision prise par le Directeur général de l’ANSM • Autorisation délivrée par l’ANSM pour une mise sur le marché français uniquement

11. Procédures européennes • EMA – Londres • CHMP, committee for humanmedicinalproducts, comité scientifique pour les médicaments à usage humain • 27 Etats membres • Commission européenne – Bruxelles

12. Procédure d’ AMM centralisée Obligatoire pour : - Les produits issus des biotechnologies - Les nouvelles substances dans les domaines suivants : cancer, maladies neuro-dégénératives, SIDA, diabète - Les médicaments orphelins Optionnelle pour les cas suivants : - Nouvelle substance active - Innovation thérapeutique, scientifique ou technique significative - Ou enfin dans l’intérêt des patients de la communauté européenne

13. Procédure d’ AMM centralisée • Que fait le CHMP ? • Choix de 2 pays rapporteur/co-rapporteur • Rédaction d’un rapport d’évaluation • Questions / réponses entre le CHMP et le demandeur d’AMM • Possibilité de présentation orale par les firmes en cas de désaccord • Calendrier très codifié • Le pays rapporteur a la responsabilité du suivi du médicament

14. Procédure d’ AMM centralisée • Décisions prises d’avis favorable ou défavorable sur une procédure d’AMM centralisée par vote à la majorité (17 voix nécessaires pour une décision) • Possibilité pour un état membre de solliciter le « Standing Committee » de la commission européenne en cas de désaccord

15. Procédure d’ AMM par reconnaissance mutuelle Reconnaissance par les états-membres concernés (CMS = ConcernedMember State) de l’AMM octroyée par l’état-membre de référence (RMS = Referencemember state) choisi par la firme Champs d’application : • Extension d’une AMM nationale octroyée par un Etat membre (Etat membre de référence) à un ou plusieurs autres Etats membres (Etat(s) membre(s) concerné(s) • Depuis le 1er Janvier 1998, procédure obligatoire pour tout médicament ayant déjà une AMM et qui est destiné à être mis sur le marché dans plus d’un Etat membre

16. Procédure d’ AMM Décentralisée Principes : S’applique lorsque le médicament n’a pas reçu d’AMM au moment de la demande (≠ reconnaissance mutuelle) La procédure démarre en même temps dans tous les Etats membres choisis par la firme Les médicaments enregistrés via cette procédure sont ensuite gérés selon les règles établies pour la reconnaissance mutuelle Intérêt : procédure d’enregistrement + rapide et moins contraignante que la reconnaissance mutuelle alternative intéressante à la procédure centralisée

17. AMM accordéesi le rapport bénéfice / risque est estimé favorable • Comparaisons vs placebo = evaluation du rapport absolu du bénéfice / risque = Amplitude de l’effet traitement • Comparaisons vs traitements de référence = Evaluation du Rapport relatif du Bénéfice / Risque (= relative efficacy) • Bénéfice supérieur au produit de référence • AMM en fonction du profil de risque • Bénéfice similaire ou inférieur au produit de référence • AMM possible en fonction de l’ensemble du dossier de qualité – sécurité – efficacité (si profil de risque inférieur en particulier)

18. Durée des AMM et renouvellement des AMM Autorisations délivrées pour une durée de 5 ans, renouvelées sans limitation de durée saufnécessité de ré-évaluation du rapport bénéfice / risque pour un renouvellement supplémentaire sur la base d’une ré-évaluation des effets thérapeutiques au regard des risques

19. AMM accordée maisplans de surveillance post - AMM • Plan de pharmacovigilance pour la détection des effets indésirables induits par le médicament • Plan de gestion des risques pour évaluer et « minimiser » les risques inhérents à la prise du médicament (encadrement de la prescription, études post-AMM, études de prescription, registres, informations aux prescripteurs, aux patients etc…) Le PGR est établi en fonction des risques potentiels identifiés au cours du développement, en fonction des risques inconnus en cas de nouvelle molécule, ou de populations non insuffisamment étudiées lors du développement

20. AMM refusée, pourquoi ? • Lorsque l’évaluation des effets thérapeutiques positifs du médicament au regard des risques pour la santé du patient ou la santé publique liés à sa qualité, à sa sécurité ou à son efficacité n’est pas considérée comme favorable • Ou bien lorsque il n’a pas la qualité déclarée (composition qualitative et quantitative) • Ou lorsque l’effet thérapeutique annoncé fait défaut ou est insuffisamment démontré

21. Suspension ou retrait d’AMM • Lorsque l’évaluation des effets thérapeutiques positifs du médicament au regard des risques n’est pas considérée comme favorable dans les conditions normales d’emploi • Lorsque l’effet thérapeutique fait défaut • Lorsque la spécialité n’a pas la composition quantitative ou qualitative déclarée

22. Merci de votre attention