1 / 28

Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben

Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben. Prof. Dr. Winkler Gábor. osztályvezető főorvos. Szent János Kórház, II. Belgyógyászat-  Diabetológia , Budapest. XVII. Debreceni Nephrológiai Napok 2012. 05. 31. Dr. Winkler Gábor.

noreen
Télécharger la présentation

Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben Prof. Dr. Winkler Gábor osztályvezető főorvos Szent János Kórház, II. Belgyógyászat- Diabetológia, Budapest

  2. XVII. Debreceni Nephrológiai Napok 2012. 05. 31. Dr. Winkler Gábor Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben

  3. A kórfolyamat módosítása A béta-sejt működés romlik, tekintet nélkül a T2DM (UKPDS-ben alkalmazott) kezelésére A progresszív béta-sejt vesztés már a kórismézés előtt megkezdődik 100 80 60 -sejt működés (%)* 40 sulfanylurea 20 diéta metformin 0 –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6 A kórismézéstől eltelt idő (év) *A béta-sejtműködés homeostasis model assessment (HOMA) segítségével meghatározva A UKPDS 16 Group:Diabetes 44:1249–1258. 195. nyomán

  4. A GLP-1 és a GIP egymásét átfedő és eltérő hatástani sajátosságai Drucker, DJ:Diabetes Care 26:2929–2940. 2003.

  5. A GLP-1 analógok / R agonisták vs DPP-4 gátlók

  6.  Inzulin T2DM Incretin válasz csökkent Károsodott sziget működés Hyperglykaemia  Glukagon DPP-4 inhibitor  Insulin Incretin aktivitás megnyújtása Kedvezőbb glykaemiáskontroll Javuló sziget működés  Glukagon A DPP-4 gátlása fokozza az incretin aktivitást és javítja/helyreállítja azinzulin:glukagon arányt 2DM-ben DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.

  7. √ √ √ ■ White, JR jr: Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors:Pharmacological Profile and Clinical UseClinical DiabetesVolume 26 (No 2): 182-185. 2008.

  8. A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságaiban Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartamban - dózis egyenértékben Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

  9. A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartamban - dózis egyenértékben Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

  10. A DPP-4 gátlók szerkezeti különbségei F F NH2 O O H N Vildagliptin (Novartis) Glycinyl-cyanopyrrolidin Sitagliptin (MSD) Béta-amino amid származék F N N H N O N N N F F OH N F O N N NH2 O Szaxagliptin (BMS/Astra Zeneca) Hydroxy-adamantyl származék N N N O N N N N N N O N N NH2 Linagliptin (Boehringer Ingelheim) Xanthin vázas O Alogliptin (Takeda) Pyrimidine-dione

  11. Gliptinek szerkezeti sajátosságok alapján Peptidomimetikus szerkezetűek - vilda-, alo-, szaxagliptin Nem-peptidomimetikus szerkezetűek - sita-, linagliptin Nem-kovalens (lazább) kötődéssel kapcsolódók - sita-, alo-, linagliptin Kovalens kötődéssel kapcsolódók - vilda-, szaxagliptin

  12. A vildagliptin egy szubsztrát jellegű enzimblokkoló, amely kovalens kötéssel hosszabb ideig tartó DPP-4 gátlást eredményez Vildagliptin: lassú disszociáció Szitagliptin: gyors disszociáció GLP-1 GLP-1 GLP-1 GLP-1 Kompetitív gátló* Szubsztrát jellegű blokkoló** DPP-4 GLP-1 DPP-4 GLP-1 A vildagliptin kötés időtartama : 55 perc A szitagliptin kötés időtartama: <30 másodperc DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1. Burkey BF, et al. Poster 0788 presented at EASD 2006; Deacon CF, Holst JJ. Adv Ther. 2009; 26: 488–499;Miller SA, St Onge EL. Ann Pharmacother. 2006; 40: 1336–1343; Neumiller JJ. J Am Pharm Assoc. 2009; 49: S16–S29;avis JA, et al. Indian J Pharmacol 2010; 42: 229-233.*Szitagliptin vagy alogliptin. **Vildagliptin vagy szaxagliptin.

  13. Vildagliptin a DPP-4 „tartós szubsztrátja” K1 K2 Vildagliptin:(slow tight-binding substrate) + + slow K-1 Vildagliptin DPP-4 Vildagliptin: DPP-4complex DPP-4 Inactivevildagliptin K1 + Inhibitor: K-1 Inhibitor DPP-4 Inhibitor: DPP-4 complex K1 K2 + + GLP-1:(substrate) K-1 fast GLP-1: DPP-4complex InactiveGLP-1 DPP-4 GLP-1 DPP-4 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Ahren, B. et al: Diab Obes Metab 13: 775–783, 2011.

  14. A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartamban - dózis egyenértékben Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

  15. A gliptinek főbb farmakokinetikai jellemzői * az aktív metabolittal együtt, ** a CYP rendszeren keresztül eliminálódó vegyületekkel

  16. Kovalensen kötődő DPP-4 gátló (vildagliptin)tar- tósan gátolja a plasma DPP-4 aktivitását DPP-4=dipeptidyl peptidase-4He, YL, et al: Clin Pharmacokinet 46: 577-588. 2007.

  17. A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartam - dózis egyenérték Metabolizmusukban hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

  18. Gliptinek speciális betegcsoportokban sita- vilda- szaxa- lina- Vesebetegség - enyhe (GFR60) dózis dózis dózis dózis - közepes ( 30) ½ ½ ½ dózis - súlyos ( 15) ¼ ½ ½ dózis - végstádium - ½ ? dózis Májbetegség - enyhe dózis dózis dózis dózis - közepes dózis - - - Idős kor (75 év) körülte- dózis elővigyá- klinikai kintően zatosság tapaszt.Ø

  19. Célkitűzés 515 közepesen súlyos, ill. súlyos veseelégtelen 2TDM- es betegen felmérni a vildagliptin biztonságosságát, tolerabilitását és hatékonyságát

  20. Moderate RI GFR 50-30 ml/m/1,73 m2 Severe RI GFR 30 ml/min/1,73 m2 Vildagliptin add on, 50 mg qd

  21. A vizsgálat következtetései Ebben a 24 hetes vizsgálatban a meglévő ke-zelés kiegészítésére adott vildagliptin bizton-ságossági profilja hasonló volt a placebóhoz kö-zépsúlyos- és súlyos veseelégtelenségben szenvedő T2DM-es betegekben A vildagliptinstatisztikailag és klinikailag szignifi-káns mértékben csökkentette a HbA1c-t közép –súlyos- és súlyos veseelégtelen betegeken is

  22. A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartam - dózis egyenérték Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatio - aktív metabolitok jelenléte vagy hiánya Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

  23. A DPP-4 gátlók jelenlegi indikációi (a hatályos alkalmazási előírások alapján) √ * *A szaxagliptin 30 ml/min GFR értékig adható

  24. A különböző DPP-4 gátlók hatásosságának összehasonlítása(az alkalmazási előírásokban megengedett indikációkban) szaxagliptin (1x5mg) linagliptin (1x5mg) sitagliptin (1x100mg) vildagliptin (2x50mg) HbA1c % -- -0,6 – 0,8 -0,6-0,7 -0,5 -0,7 Monoterápia Kettős kombináció -0,64 -- -- -0,8 -0,7 -0,6 -1,1 -0,6 (1x50mg) -0,7 -0,7 -0,6 -0,7 Metforminnal Sulfanylureával TZD-vel Hármas kombináció -- -0,62 -0,9 -0,8 • engedélyezés • alatt Met+SU Met+TZD Inzulin terápia kiegészítése -- -- -- -0,6

  25. Összefoglalás: a DPP-4 gátlók • A T2DM vércukorcsökkentő kezelésének hatékony és biztonságos eszközei • Elsősorban korai kombinációban (MET+DPP4-i vagy SU+DPP4i) előnyös az adásuk (béta-sejt prezerváció) • Metabolizmusuk és eliminációjuk eltérő, ebből eredően vese- és májbetegségekben való alkalmazásuk is kü –lönbözik, ami egyénre szabott adást tesz lehetővé • Beszűkült veseműködés mellett a nem-renalis eliminá-ciójú származékok monoterápiás adása további előnyt jelenthet

  26. Köszönöm a figyelmet !

More Related