Jelentős módszerfüggő eltérések a vesebetegek parathormon szintjében

1. Jelentős módszerfüggő eltérések a vesebetegek parathormon szintjében Dr. Toldy Erzsébet Tanszéki Csoportvezető, Labor részlegvezető PTE ETK Gyakorlati Diagnosztikai Tanszéki Csoport, Pécs

2. H2N -- COOH -- Jelentős módszerfüggő eltérések a vesebetegek parathormon szintjében • Toldy Erzsébet • Pécsi Tudományegyetem ETK, Diagnosztikai Intézet Pécs és Vas Megyei Markusovszky Kórház Központi Laboratóriuma, Szombathely XVII. Debreceni Nephrologiai Napok, 2012. 05.31. Az előadás az Amgen Kft. felkérésére készült.

3. Az immunoassay módszerek érzékenysége Néhány pg/mlmennyiségű molekulát felismer olyan környezetben, ahol az anyagkoncentráció 1011 pg/ml ARÁNYAZONOSSÁG  A föld teljes (6 x 10 9) népességéből 1-et azonosítani Diamandis EP.: Clin Biochem, 2004. 37.

4. PTH-intact (PTHi) mérése: telítő immunometrikus assay

5. PTH módszerek változása 20 év alatt H2N -- COOH -- 2. Generáció (PTHi): 1987- biológiailag aktív 1-84 ,1-37 régiót, de a 7-84 fragmenst is amely a PTH receptoron antagonista-hatás 1. generáció: 1970- középső és C-terminális 38-84régió, féléletidő: ~60 perc, 75-95%, hatása? 3. Generáció (Bio-PTHi): 2000- 1-84 régió – intact: féléletidő <5 perc, bioaktív

6. Mit mérnek a PTH-intact módszerek? PTH molekulaformák a keringésben 3. Generáció BIO-PTHi hazánkban 2011- 2. Generáció PTHi 1987-napjainkig

7. Rendet kell tennünk a nevezéktanban! PTH referencia tartományok változása az elmúlt 15 évben 1. gen. 2. gen. 3. gen. 10-8000 1-5000 1-1500 SOUBERBIELLE et al Vitamin D Status and Redefining SerumParathyroid hormone Reference Range in the Elderly*Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001. Nichols: Bio-intact

8. Tapasztalataink a 2. és 3. generációs módszerekkel 164 vizsgált eset: • D vitamin ellátottságuk

9. Korreláció a 2. és 3. generácios PTHi (Roche) szintek között N=164

10. A két módszerrel mért PTH szintek a 3 csoportokban

11. Egészséges felnőttek PTH szintjei a D-vitamin ellátottság figyelembevételével (N=115)

12. Egészséges felnőttek PTH szintjei (N=115) Medián: 16 pg/ml Medián: 27 pg/ml 2,5% 97,5% 7 pg/ml 49 pg/ml 13 pg/ml 68 pg/ml

13. Egészségesek PTH MOM értékei a D-vitamin ellátottság függvényében NS

14. Korreláció a PTHi és BIO-PTHi szintek között 77 dializált (HD=39, PD=38) beteg esetében

15. PTHi módszerek (Roche, Modulár, E-170) közötti korreláció a Semmelweis Egyetem 130 dializált esetében (110 HD; 20 PD) BIO-PTHi= 6,6 + 0,55* PTHi pg/ml r=0,97, p<0,01 BIO-PTHi pg/ml PTHi Bekő G. és mtsai Bp. SE

16. PTHivs. BIO-PTHiDiaSorin (LIAISON)

17. Két különböző gyártó (DiaSorin és Roche) BIO-PTHi eredményei közötti korreláció 130 dializált beteg eredménye alapján: r=0,98; p<0,001 BIO-PTHi (Roche) = 1,03* BIO-PTHi (DiaSorin) - 21 (pg/ml) BIO-PTHi pg/ml Roche E170 pg/ml BIO-PTHi pg/ml Diasorin Liaison Bekő G. és mtsai Bp. SE

18. PTHi BIO-PTHi 2.gen. 3. gen. Dializált betegek PTH értékei 2. és 3. generációs teszttel mérve * * *Szignifikánsan alacsonyabb Bekő G. és mtsai Bp. SE

19. A PTH értékéhez kötöttek a terápás konzekvenciák KDOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and diseas in chronic kidney disease 2003. Am J Kidney Dis 42: S1-S201 • Ha a PTHi >300 pg/ml és a szérum Ca a normál tartományban van, akkor a mellékpajzsmirigy működés kontrollálása céljából calcimimetikumot vagy aktív D-vitamint kell adni (pl. Cinakalcet: nem fokozza Ca és P szintet, csökkenti a CaxP szorzatot) • 2. Kalcium tartalmú foszfátkötők adása nem javasolt hypercalcaemia esetén, vagy ha az PTHi <150 pg/ml két egymást követő mérés során. • 3.Súlyos, terápia rezisztens hyperparathyreosis– PTHi >800 pg/ml- esetén, amennyiben klinikai tünetek, hypercalcaemia és/vagy hyperphosphataemia társulnak hozzá, megfontolandó a parathyroidectomia

20. Gyógyszer rendelés ártámogatása PTH szinthez kötött OEP - Ártámogatási Főosztály EÜ 100 %-os ártámogatási kategória - MIMPARA 30 MG FILMTABLETTA 28x EU/1/04/292/002 Elfogadható BNO kódok (beleértve az összes azonosan kezdodo kódot): D46, D5610EÜ100 39/a. Támogatott indikációk:Végstádiumú veseelégtelenség fenntartó dialízisterápiája során kialakult szekunder hyperparathyreosis kezelése,amennyiben a beteg szérum PTHi 500-800 pg/ml között van, és a konvencionális aktív D-vitamin kezelést dokumentáltanmeg kellett szakítani a szérum kalciumszint normál szint fölé emelkedése miatt (Ca>2,4 mmol/l) vagy normokalcaemiaesetén (Ca<2,4 mmol/l), ha a szérumPTHi >800 pg/ml és a mellékpajzsmirigy sebészeti eltávolítása kontraindikált

21. Renalis osteodystrophia helyett krónikus veseelégtelenségben kialakuló csont és ásványi anyagcserezavar CKD-MBD PTH tesztek felső normál érték 2x-es és 9x-es értékét veszi figyelembe (az iPTH assay-ek közötti eltérések kiküszöbölése miatt)

22. Dializált betegek PTHi döntéshozatali Határértékei két PTH módszerrel mérve

23. Dializált betegek PTHi döntéshozatali határértékei két módszerrel mérve 180 Medián: 236 pg/ml Medián: 161 pg/ml 102

24. Vesepótló kezelt betegek PTHi MOM értékei a D-vitamin ellátottság figyelembevételével

25. N=75 dializált beteg p< 0.001 A D-vitamin ellátottság és a PTHi szintek közötti kapcsolat: csak a Bio-PTHi módszer esetében szignifikáns

26. PTH-MOM értékek összehasonlítása a 3. generációs módszerre kalkulált döntéshozatali adatai alapján * * * *

27. Módszerfüggő döntéshozatali határértékek a 130 (SE) és 77 (Szhely) dializált beteg adatai alapján www. uptodate.com: 80-160 pg/ml módszertől függetlenül

28. Következtetések A két PTHi szintet mérő módszer kiválókorrelációt mutat, de szignifikánsanalacsonyabbak a szintek a bioaktív formát mérő 3. generációs módszerrel. A BIO-PTHi módszer érzékenyebben jelzi a D-vitamin ellátottságot. Elvárható, hogy a döntéshozatali cut off értékeket a D-vitamin ellátottság ismeretében avesepótló kezelésben részesülő betegeknél is figyelembe vegyük. A különböző cégek által forgalmazott BIO-PTHi szintek kiváló korrelációt mutatnak, de szintjükben eltérőek. Ezért, a téves leletértékelés elkerülése érdekében a MOM értékek használatával javasoljuk a mért értékek megadását, amihez a módszerspecifikus mediánok pontos beállítása nélkülözhetetlen, ennek feltétele a szakmák (labor-nephrologus) közötti jó együttműködés. A 3. generációs módszerekkel kevés még a klinikai tapasztalat ahhoz, hogy megerősítsék a BIO-PTHi módszer jobb klinikai relevanciáját.

29. Eddigi tapasztalataink a nemzetközi irodalmi adatok tükrében

30. A témához kapcsolódó fontosabb irodalmak • Souberbielle JC. P., Friedlander G., Cormier C. : Practical considerations in PTH testing- review. ,Clinica Chimica Acta 366 (2006) 81 – 89 Paris, France • Souberbielle JC P. Hubert Roth, Denis P. Fouque, Parathyroid hormone measurment in CKD, Kidney International (2010) 77, 93–100 • Mindy Banks and Stuart M. : VITAMIN D AND PERITONEAL DIALYSIS, SpragueChronic Kidney Disease — Mineral Bone Disorder and Peritoneal Dialysis Peritoneal Dialysis International, Vol. 28 (2008), Supplement 2 • M. M. Couttenye, P. C. D’Haese, J. T. Deng, V. O. Van Hoof, G. A. Verpooten and,M. E. De Broe: High prevalence of adynamic bone disease diagnosed by biochemicalmarkers in a wide sample of the European CAPD population, Nephrol Dial Transplant (1997) 12: 2144–2150 • Skugor M., Gupta M, Navaneethan S D: Evolution and curre nt sta te of assays for measuring parat hyroid hormone. Biochemia Medica 2010;20(2):221–8 • William G. Goodman WG,. Salusky I B and Juppner H.: New lessons from old assays: parathyroid hormone (PTH), its receptors, and the potential biological relevance of PTH fragments. Nephrol Dial Transplant (2002) 17: 1731–1736 • Diagnosis of CKD–MBD: biochemical abnormalities Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S22–S49. doi:10.1038/ki.2009.191 • Melamed ML et al: Third generation PTH assays and all cause mortality in incident dialysis patients: the CHOICE study. Nephrol Dial Transplant (2008) 23 : 1650-1658. • www.uptodate.com

31. Rövidített alkalmazási előírás Mimpara 30 mg, 60 mg filmtabletta Terápiás javallatok A szekunder hyperparathyreosis (HPT) kezelése végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD [end-stagerenaldisease]) szenvedő betegeknél, fenntartó dialízis terápia esetén. A Mimpara alkalmazható olyan terápiás gyakorlat részeként, amely szükség esetén foszfátkötő szereket és/vagy D-vitamin szterolokat foglalhat magában. Hypercalcaemia csökkentése: a mellékpajzsmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél. a primer hyperparathyreosis-ban szenvedő betegeknél, akiknél a szérum kalciumszintek alapján (ahogy az a vonatkozó kezelési protokollokban meghatározásra került) a parathyroidectomia javallt lenne, de az klinikailag nem megfelelő/nem kivitelezhető vagy ellenjavallt. Adagolás és alkalmazás Szájon át történő alkalmazásra. Javasolt a Mimpara-t étkezés közben vagy röviddel azt követően bevenni, mivel vizsgálatok során kimutatták, hogy a cinakalcetbiohasznosulása étkezés során történő bevétel mellett fokozódik. A tablettákat egészben kell bevenni és nem szabad kisebb részekre osztani. Májkárosodás Nem szükséges a kezdő adag módosítása, de a közepes fokú, ill. súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket a dózisemelés és a fenntartó kezelés során szoros orvosi ellenőrzésben kell részesíteni. Szekunder hyperparathyreosisFelnőttek és időskorúak (> 65 év) A javasolt kezdő dózis felnőtteknek naponta egyszer 30 mg. A Mimpara adagját 2-4 hetes időközönként kell titrálni a napi egyszeri 180 mg maximális dózisig, a dializált betegeknél elérendő, az intakt PTH (iPTH) assay segítségével meghatározott 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) parathormon (PTH) célkoncentráció eléréséhez. A PTH értékeket a Mimpara bevételét követően legalább 12 órával kell meghatározni. A kezelés során be kell tartani az aktuálisan érvényes kezelési protokollokat. A PTH értékét a Mimpara kezelés megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1-4 héttel meg kell határozni. A PTH ellenőrzésére a fenntartó kezelés alatt mintegy 1-3 havonta van szükség. A PTH koncentrációjának meghatározására vagy intakt PTH (iPTH), vagy biointakt PTH (biPTH) assayt lehet alkalmazni; a Mimpara-kezelés nem változtatja meg az iPTH és a biPTH közötti összefüggést. A dózistitrálás alatt a szérum kalciumszintet gyakran kell ellenőrizni, valamint a Mimpara-kezelés megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1 héten belül. A szükséges fenntartó dózis elérését követően a szérum kalciumszintet kb. havonta kell meghatározni. Amennyiben a szérum kalciumszint a normálérték alá csökkenne, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket, beleértve a kísérő terápia módosítását is. Gyermekek és serdülőkorúak A Mimpara nem javasolt gyermekek és serdülőkorúak számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosisFelnőttek és időskorúak (> 65 év) A Mimpara javasolt kezdő dózisa felnőtteknek naponta kétszer 30 mg. A Mimpara dózisát a szérum kalcium-koncentráció normalizálása érdekében 2-4 hetes időközönként kell növelni a következő adagolási lépések szerint: naponta kétszer 30 mg, naponta kétszer 60 mg, naponta kétszer 90 mg, naponta háromszor vagy négyszer 90 mg, ahogyan az szükséges a szérum kalcium koncentrációnak a normálérték felső határára vagy az alá történő csökkentéséhez. A klinikai vizsgálatokban a maximális dózis naponta négyszer 90 mg volt. A Mimpara-kezelés megkezdésétől vagy alkalmazott dózisának megváltoztatásától számított 1 héten belül meg kell határozni a szérum kalciumszintet. A szükséges fenntartó dózis elérését követően a szérum kalciumszintet 2-3 havonta kell meghatározni. A Mimpara adag maximumra emelését követően a szérum kalciumszintet rendszeresen ellenőrizni kell; ha nem sikerül fenntartani a szérum kalciumszint klinikailag releváns mértékű csökkenését, meg kell fontolni a Mimpara-kezelés abbahagyását. Gyermekek és serdülőkorúak A Mimpara nem javasolt gyermekek és serdülőkorúak számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Konvulzív görcsrohamok Klinikai vizsgálatokban a Mimpara-val kezelt betegek 1,4%-ában, míg a placebóval kezelt betegek 0,7%-ában észleltek görcsrohamokat. Nem tisztázott, hogy mi a görcsrohamok gyakorisága terén jelentett különbség alapja, de a szérum kalciumszint jelentős csökkenése következtében a görcsküszöb alacsonyabbá válik.Hypotonia és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása A posztmarketing biztonságossági megfigyelések során, károsodott kardiális funkciójú betegekben, izolált, idioszinkráziás esetekben hypotoniát és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodását jelentették, ahol nem lehetett teljesen kizárni, hogy az események összefüggésben álltak a cinakalcet alkalmazásával, és amelyeket valószínűleg elősegített az alacsony szérum kalciumszint. A klinikai vizsgálati adatok szerint a hypotoniaacinakalcet-et kapó betegek 7%-ában, és a placebót kapó betegek 12%-ában fordult elő, a szívelégtelenség pedig a cinakalcet-et vagy placebót kapó betegek 2%-ában. Szérum kalcium A Mimpara kezelést nem szabad megkezdeni olyan betegek esetében, akiknek (albuminra korrigált) szérum kalciuma a normálérték alsó határa alatt van. Mivel a cinakalcet csökkenti a szérum kalciumszintet, a betegeket gondosan ellenőrizni kell a hypocalcaemia esetleges előfordulása tekintetében. Hypocalcaemia bekövetkezése esetén kalciumot tartalmazó foszfátkötő szerek, D-vitamin szterolok és/vagy a dializáló oldat kalcium-koncentrációjának korrigálása segítségével lehet emelni a szérum kalciumszintet. Amennyiben a hypocalcaemia továbbra is fennmarad, csökkenteni kell a Mimpara dózisát, vagy abba kell hagyni annak alkalmazását. A cinakalcet alkalmazása nem javallt nem dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a cinakalcet-tel kezelt nem dializált, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél nagyobb a hypocalcaemia (<8,4 mg/dl [2,1 mmol/l] szérum kalciumszint) kockázata, a cinakalcet-tel kezelt dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegekkel összehasonlítva, valószínűleg az alacsonyabb kiindulási kalciumszintnek, és/vagy a maradék vesefunkció meglétének köszönhetően. Általános Adinámiás csontelváltozások fejlődhetnek ki, ha a krónikus szuppresszió miatt az iPTH segítségével mért PTH-szint tartósan a normálérték felső határának másfélszerese alá csökken. Amennyiben a Mimpara-kezelésben részesülő betegeknél a PTH-szinta javasolt céltartomány alá csökken, a Mimpara és/vagy a D-vitamin szterolok dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni. Tesztoszteronszint A tesztoszteronszint végstádiumú veseelégtelenségben szenvedőknél gyakran található a normálérték alatt. Egy dializált, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával elvégzett vizsgálatban 6 hónap elteltével a szabad tesztoszteronszint csökkenésének középértéke 31,3% volt a Mimpara-val kezelt betegek esetében, míg 16,3% a placebo-csoportban. Ezen vizsgálat nyílt kiterjesztése egy 3 éves periódus alatt nem igazolta sem a szabad, sem a teljes tesztoszteron-koncentráció további csökkenését a Mimpara-val kezelt betegeknél. A szérum tesztoszteronszint említett csökkenéseinek klinikai jelentősége nem ismeretes. Májkárosodás A cinakalcet plazmakoncentrációja közepes fokú ill. súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh osztályozás) potenciálisan akár 2-4-szeresére is megnövekedhet, ezért az ilyen betegek esetében a Mimpara óvatosan alkalmazandó és a kezelés során szoros ellenőrzés szükséges. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktózmalabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a cinakalcet-reAMimpara dózisának módosítása válhat szükségessé az olyan esetekben, amikor a Mimpara-kezelésben részesülő beteget a CYP3A4 enzim valamilyen erős gátlószerével (pl. ketokonazol, itrakonazol, telitromicin, vorikonazol, ritonavir) vagy indukálószerével (pl. rifampicin) kezdik el kezelni, vagy az ilyen kezelés abbahagyására kerül sor.

32. Rövidített alkalmazási előírás Az adag módosítása válhat szükségessé, ha a beteg dohányozni kezd, vagy abbahagyja a dohányzást, ill. egy erős CYP1A2 gátlóval végzett egyidejű kezelés elindítása vagy abbahagyása esetén, a CYP1A2 által közvetített metabolizmus indukciója következtében.. A cinakalcet hatása más gyógyszerekre A cinakalceta CYP2D6 enzim erős gátlószere. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisainak korrekciója válhat szükségessé abban az esetben, ha a Mimpara alkalmazása mellett individuálisan titrált, keskeny terápiás indexszel rendelkező olyan gyógyszereket is adagolnak, amelyek lebontását elsősorban a CYP2D6 enzim végzi (pl. flekainid, propafenon, metoprolol, dezipramin, nortriptilin, klomipramin). Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A cinakalcet terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt káros hatásokat terhesség, szülés vagy születés utáni fejlődés tekintetében. A Mimpara terhesség alatt csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előnyök meghaladják a magzatot fenyegető potenciális kockázatokat. Szoptatás Nem ismert, hogy a cinakalcet kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Gondos előny/kockázat kiértékelés után el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Mimpara-kezelést. Termékenység A cinakalcet termékenységre kifejtett hatása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai információ. Az állatkísérletekben nem volt a termékenységre kifejtett hatás. Nemkívánatos hatások, mellékhatások Szekunder hyperparathyreosisA leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatás a hányinger és hányás volt, amely sorrendben a Mimpara-val kezelt betegek 31%-át, illetve 27%-át érintette. A betegek többsége esetében a hányinger és a hányás enyhe-mérsékelt súlyossági fokú, átmeneti jellegű volt. További nemkívánatos hatások: Gyakori: anorexia, szédülés, paraesthesia, bőrkiütés, myalgia, asthenia, hypokalcaemia, csökkent tesztoszteronszint. Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók, görcsrohamok, dyspepsia, hasmenés. Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis A Mimpara biztonsági profilja ezeknél a betegpopulációknál általában összhangban van a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében megfigyeltekkel. A leggyakoribb mellékhatások ezeknél a betegpopulációknál a hányinger és a hányás voltak. Nem gyakran görcsrohamokat jelentettek. Posztmarketing tapasztalat Cinakalcet-tel kezelt, károsodott kardiális funkciójú betegeknél a hypotonia és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodásának izolált, idioszinkráziás esetei fordultak elő. Allergiás reakciók, beleértve az angioedemát és urticariát. Előfordulási gyakoriságuk a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Túladagolás Dialíziskezelésben részesülő betegeknél napi egyszeri 300 mg‑ig megnövelt dózisokat biztonságosan alkalmaztak. A Mimpara túladagolás hypocalcaemiához vezethet. Túladagolás esetén a betegnél monitorozni kell a hypocalcaemia okozta panaszokat és tüneteket, illetve tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Mivel a cinakalcet nagymértékben kötődik fehérjékhez, ezért a hemodialízis nem hatásos a túladagolás kezelésére. Inkompatibilitások: Nem értelmezhető. Felhasználhatósági időtartam 4 év. Különleges tárolási előírások: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Csomagolás: 28 db filmtabletta A forgalomba hozatali engedély számai: EU/1/04/292/002, 006 A szöveg ellenőrzésének dátuma: 2012. február 21. Kiadhatóság: Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. Rendelhetőség: Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény. http://www.ogyi.hu/listak Ár: A Mimpara 30 mg filmtabletta 28x fogyasztói ára, kiemelt, indikációhoz kötött TB támogatása és térítési díja az Eü. 100% 39/b pont alapján: fogyasztói ár: 50 765 Ft, TB támogatás: 50 465 Ft, térítési díj: 300 Ft. A Mimpara 60 mg filmtabletta 28x fogyasztói ára, kiemelt, indikációhoz kötött TB támogatása és terítési díja az Eü. 100% 39/b pont alapján: fogyasztói ár: 100 638 Ft, TB támogatás: 100 338 Ft, terítési díj: 300 Ft. A 90 mg-os hatáserősség nincs magyarországi forgalomban. Forrás: Árak és támogatások: http://www.oep.hu/portal/page?_pageid=35,34923&_dad=portal&_schema=PORTAL Elérési útvonal: www.oep.hu/Szakmai kezdőlap/Gyógyszer/Gyógyszerek, gyógyszerpiac/Publikus Gyógyszertörzs (PUPHA)/Publikus gyógyszertörzs – végleges >> Frissítés ideje: 2012. május 11./Publikus gyógyszertörzs – 2012. május 16. >> Közzététel ideje: 2012. május 10. Érvényesség kezdete: 2012. május 16. Eü. pont: 32/2004. (IV. 26.) ESzCsM r. 2. sz. mell. Az emelt, kiemelt indikációhoz kötött támogatási kategóriába tartozó gyógyszerek, indikációs területek és a felírásra jogosultak köre. Érvényesség kezdete: 2012. május 1. Közzététel ideje: 2012. április 24. Készítmények felsorolása:http://www.oep.hu/pls/portal/docs/PAGE/SZAKMA/OEPHUSZAK_EUSZOLG/GYOGYSZER/INDIK%C3%81CI%C3%93HOZ%20K%C3%96T%C3%96TTEN/E%C3%9C%20T%C3%81MOGAT%C3%81SI%20LISTA%20%202012_05_01.PDF Kijelölt intézmények: www.oep.hu/Szakmai kezdőlap/Gyógyszer/Gyógyszerek, gyógyszerpiac/Indikációhoz kötött készítmények/Listák/Kijelölt intézmények 2012. március 1. Közzététel ideje: 2012. március 8. http://www.oep.hu/pls/portal/docs/PAGE/SZAKMA/OEPHUSZAK_EUSZOLG/GYOGYSZER/INDIK%C3%81CI%C3%93HOZ%20K%C3%96T%C3%96TTEN/KIJEL%C3%96LT%20INT%C3%89ZM%C3%89NYEK%20LIST%C3%81JA%2020120301.PDF Alkalmazás előtt kérjük, olvassa el a teljes alkalmazási előírást!

33. Köszönöm a megtisztelő figyelmet!Köszönet Dr. Kovács Lászlónak