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第四章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱 Plasma Lipoproteins and Its Metabolic Disorder. 湘南学院医学检验系 临床生化检验教研室. 本章内容概要. 第一节 血浆脂蛋白结构与受体 第二节 脂蛋白代谢 第三节 脂蛋白代谢紊乱 第四节 脂蛋白代谢紊乱与 AS 第五节 血脂、脂蛋白及载脂蛋白测定. 教学目标. [ 掌握 ] 脂蛋白代谢紊乱(高脂血症分型及特征),血浆脂类及脂蛋白测定方法 。 [ 熟悉 ] 血浆脂蛋白的化学和正常代谢,载脂蛋白的结构与功能 。 [ 了解 ] 脂蛋白受体及代谢有关酶 。.
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第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱Plasma Lipoproteins and Its Metabolic Disorder 湘南学院医学检验系 临床生化检验教研室
本章内容概要 第一节 血浆脂蛋白结构与受体 第二节 脂蛋白代谢 第三节 脂蛋白代谢紊乱 第四节 脂蛋白代谢紊乱与AS • 第五节 血脂、脂蛋白及载脂蛋白测定
教学目标 • [掌握]脂蛋白代谢紊乱(高脂血症分型及特征),血浆脂类及脂蛋白测定方法。 • [熟悉]血浆脂蛋白的化学和正常代谢,载脂蛋白的结构与功能。 • [了解]脂蛋白受体及代谢有关酶。 [教学时数] 6学时
甘油三酯 (triglyceride, TG) 游离胆固醇 (free cholesterol,FC) 总胆固醇(TC) 血脂 (血浆脂类)plasma lipids 胆固醇酯(cholesterol ester, CE) 磷脂 (phospholipid, PL) 游离脂肪酸(free fatty acid, FFA) 糖脂 (glycolipid)
第一节 血浆脂蛋白结构与受体 一 血浆脂蛋白的结构与分类 二 载脂蛋白 三 脂蛋白受体
一 血浆脂蛋白的结构与分类 (一)血浆脂蛋白的结构 1 化学组成 相同点:蛋白质+脂类(TG、PL、FC+CE) 不同点: (1) 蛋白质和脂类的含量不同依蛋白质含量多少:HDL>LDL>VLDL>CM依脂类含量多少:CM>VLDL>LDL>HDL其中,各种脂类的含量又有差异(2) 蛋白质(Apo)的种类不同(详后)
2 结构特征 相同点:球形 表层:极性分子――亲水性Apo、PL的极性部分(PL起桥梁作用)核心区:非极性分子(TG、CE)和PL的非极性部 分――疏水性 Apo与PL、FC往往“镶嵌”而存在 不同点:因Apo含量差异,其在表层的覆盖程度不同
脂蛋白属于一类微溶于水的脂类复合物,有多种存在形式。脂蛋白属于一类微溶于水的脂类复合物,有多种存在形式。 共同的形态特征: • 核心,不溶于水的TG和CE。 • 表面,覆盖有少量蛋白质和极性的PL、FFA,亲水基因暴露在表面突入周围水相,使脂蛋白颗粒能稳定地分散在水相血浆中。
血浆脂蛋白 HDL IDL VLDL Lp(a) LDL 脂蛋白结构 临床通常测定血清脂蛋白胆固醇、甘油三酯或载脂蛋白来反映整个脂蛋白情况
(二)血浆脂蛋白的分类 超速离心法:CM 、VLDL 、LDL 、HDL 电泳法: CM 、前 - LP、-LP和-LP
超速离心法(ultra centrifugation method)亦称密度梯度法(density-gradientmethod)依据不同脂蛋白的密度差异,在离心时漂浮速率不同而进行分离。Sf (Svedberg floatation rate)
乳糜 微粒 0.95 CM VLDL 1.006 IDL CM残粒 1.02 LDL Lp(a) 1.10 HDL2 1.15 直径(nm) HDL3 1.20 500 5 10 20 40 80 60 各类脂蛋白颗粒的密度及体积
CM 前 ♁ 电泳法 (electrophoresis method)依据血浆脂蛋白分子中蛋白质表面电荷多少的不同而分离。
TG 90~95% 50~65% CE 2~4% 8~14% PL 2~6% 12~16% FC ~1% 4~7% Apo 1~2% 6~10% CM VLDL TG 5~6% ~7% CE 35~45% 10~20% PL 22~26% 25% FC 6~15% ~5% Apo LDL 22~25% HDL ~45% TG-rich Lipoprotein Ch-rich Lipoprotein
CM颗粒大,一般不致动脉粥样硬化, 但易诱发胰腺炎。近年研究表明, CM残 粒(代谢残骸)可被巨噬细胞表面受体所识别而摄取, 因而可能与AS有关。
血浆VLDL水平升高已被确认为冠心病的危险因子。血浆VLDL水平升高已被确认为冠心病的危险因子。
LDL相对较小,易于穿过动脉内膜,是首要的致AS性脂蛋白。已证明AS斑块中的胆固醇主要来自循环中的LDL。LDL相对较小,易于穿过动脉内膜,是首要的致AS性脂蛋白。已证明AS斑块中的胆固醇主要来自循环中的LDL。
HDL有防止动脉粥样硬化的作用。 HDL被认为是一种抗AS的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。
二 载脂蛋白 (一)载脂蛋白的蛋白组成与特征 (二)载脂蛋白基因结构与染色体基因定位
(一)载脂蛋白的蛋白组成与特征 1、定义: 脂蛋白的蛋白部分称为载脂蛋白(apolipoprotein,Apo) 2、种类: 按1972年Alaupovic建议的命名方法,用英文字母顺序编码,分为ApoA、B、C、D、E、F、G、H、J等。由于氨基酸组成的差异,每一型又可分若干亚型。
⑴ apoA: • 目前发现有四种亚型,即apoAⅠ,apoAⅡ,apoAⅣ,apoAⅤ。 • apoAⅠ和apoAⅡ主要存在于HDL中。
⑵ apoB: • 有两种亚型,即在肝细胞内合成的apoB100;小肠粘膜细胞内合成的apoB48。 • apoB100主要存在于LDL中,而apoB48主要存在于CM中。
⑶ apoC: • 有四种亚型,即apoCⅠ,apoCⅡ,apoCⅢ,apoCⅣ。VLDL主要存在的载脂蛋白是apoB100和apoCⅢ。 ⑷ apoD: • 只有一种。 ⑸ apoE: • 有三种亚型,即apoE2,apoE3,apoE4。
※3、功能: ⑴ 转运脂类物质。 ⑵ 作为脂类代谢酶的调节剂: • LCAT可被apoAⅠ,apoAⅣ,apoCⅠ等激活,也可被apoAⅡ所抑制。 • LpL(脂蛋白脂肪酶)可被apoCⅡ所激活,apoAⅣ也有辅助激活作用;也可被apoCⅢ所抑制。 • HL(肝脂酶)可被apoAⅡ激活。
⑶ 作为脂蛋白受体的识别标记: • apoB可被细胞膜上的apoB,E受体(LDL受体)所识别; • apoE可被细胞膜上的apoB,E受体和apoE受体(LDL受体相关蛋白,LRP)所识别。 • apoAⅠ参与HDL受体的识别。
⑷ 参与脂质交换: • 胆固醇酯转运蛋白(CETP)可促进胆固醇酯由HDL转移至VLDL和LDL; • 磷脂转运蛋白(PTP)可促进磷脂由CM和VLDL转移至HDL。 ⑸ 作为连接蛋白: • apoD可作为LCAT与apoAⅠ之间的连接蛋白,构成apoAⅠ-apoD-LCAT复合物,与胆固醇的酯化与转运有关。
(二)载脂蛋白基因结构与染色体基因定位基因型(genotype):生物体所具有的特异基因结构。表(现)型(Phenotype):生物体所具有的遗传性状。它是基因型与环境因素相互作用的产物。(二)载脂蛋白基因结构与染色体基因定位基因型(genotype):生物体所具有的特异基因结构。表(现)型(Phenotype):生物体所具有的遗传性状。它是基因型与环境因素相互作用的产物。
1 载脂蛋白基因结构的共同特点( 1 )除ApoAⅣ、ApoB、Apo(a)外,其余已发现的载脂蛋白均含有 内含子(intron) :3个 它们的相互位置大致相同, 按生 理功能不同分开 外显子(exon) :4个
( 2)有些载脂蛋白的基因往往在同一染色体上相互靠近,呈紧密连锁状态如:ApoAⅠ、CⅢ、AⅣ基因同位于11号染色体长臂2区。ApoE、CⅠ、CⅡ基因同位于19号染色体长臂3区。而有些载脂蛋白基因则单独位于某染色体上,不与其它载脂蛋白基因连锁。
2几种载脂蛋白的基因结构特点( 1 ) ApoAⅠ·基因全长1 863bp,3个内含子,4个外显子(最长 者 658bp)· ApoAⅠ基因和ApoAⅣ基因连锁,形成基因簇,位 于11号染色体
( 2 ) ApoB位于2号染色体上。ApoB100基因全长43kb,含28个内含子和29个外显子, 最长者达7 572bp,最短者仅39bp。
( 3 ) ApoE·基因位于19号染色体,含3个内含子,4个外显子 · ApoE的多态性较显著,已发现3种异构体:ApoE2、ApoE3、ApoE4纯合子:E2/2、E3/3(野生型)、E4/46种表型 杂合子:E2/3、E2/4、E3/4( 4 ) ApoC·ApoCⅡ和ApoCⅢ基因长分别为3347bp和3133bp,各含3个内含子,4个外显子。
( 5 ) Apo(a)·基因位于6号染色体,与纤溶酶原的基因位点部分重叠; 该二种基因有很多相似之处。 纤溶酶原基因长525kb。含19个外显子和18个内含子。Apo(a)具有显著多态性。至少已发现26个等位基因,34种异构体。
上述载脂蛋白基因结构相似性,提示可能来源于一个共同的祖先,即ApoCI基因。ApoAⅣ与其他载脂蛋白基因结构不同,它只含有三个外显子。上述载脂蛋白基因结构相似性,提示可能来源于一个共同的祖先,即ApoCI基因。ApoAⅣ与其他载脂蛋白基因结构不同,它只含有三个外显子。
载脂蛋白基因簇的分布 载脂蛋白基因结构的以基因簇形式存在基因中以紧密连锁方式有序地进行排列而成的一组结构基因,或属于同 一 个操纵子, 或不属于同一个操纵子,称为基因簇。 同位于11q2 形成一个 基因簇 ApoE ApoCⅠ ApoCII ApoCⅢ ApoAⅠ ApoAⅣ ApoAⅤ 同位于19q3形成一个基因簇
三 脂蛋白受体 脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送,并可与细胞膜上存在的特异受体相结合,被摄取进入细胞内进行代谢。 迄今为止报道的受体已有很多种,主要有: LDL受体、VLDL受体、清道夫受体。
(一)LDL受体(LDL receptor)1974年首先在成纤维细胞膜上发现,此后证实在多种其它细胞膜上也存在。 目前已搞清人LDL受体的一级结构和部分空间结构1、LDL受体的结构单链,836个氨基酸残基,分子量115kD。包含5个功能各异的区域。
2、LDL受体的分布与性质(1)分布:广泛存在于肝细胞、动脉壁平滑肌细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞、肾上腺皮质细胞、单核细胞和巨噬细胞等多种组织细胞的细胞膜上。 在细胞膜上,受体相对集中于一区域,称为“有被小窝”(coated pit)。 受体数目因细胞种类而异,从数千至数万不等;且受细胞内胆固醇水平的反馈调节。