A gyógyszer-értékelés és –engedélyezés szakmai tartalma és „filozófiája” (érdekes, kifejezetten gyógyszerész

1. A gyógyszer-értékelés és –engedélyezés szakmai tartalma és „filozófiája”(érdekes, kifejezetten gyógyszerészi, interdiszciplináris összefüggések!)

2. A szakmai gyógyszer-értékelés és –engedélyezés lépései • A kérelem benyújtása • Értékelési szakasz Gyártás, minőség, kísérletes toxikológia (relatív ártalmatlanság) és -farmakológia, humán klinika • Bejegyzési szakasz Értékelő összefoglaló, alkalmazási előirat, betegtájékoztató • (Forgalomba hozatal utáni felügyelet)

3. „Modulok” a gyógyszerengedélyezési beadványban: Indirekt szabályozás: jogszabály és szakmai szabály azt mondja meg, hogyan kell az értékelési kérelem dokumentációját benyújtani: KÖZÖS SZAKMAI DOKUMENTÁCIÓ Common Technical Document CTD A Nemzetközi Egységesítési Konferencia International Conference on Harmonisation, ICH eredménye: jelentős része az EU-ban, USA-ban és Japánban is azonos!

4. CTD Nem része a CTD-nek, EU, USA, Japán: különböző Regionális adminisztratív adatok M1 Nemklinikai bemutatás Klinikai bemutatás Minőség össze-foglaló M2 Nemklinikai összefoglaló Klinikai összefoglaló CTD M4 Nemklinikai kísérleti jelentések M3 Minőség M5 Klinikai vizsgálati jelentések

5. CTD • Modul 1: Helyi/Regionális: beadási formanyomtatvány, címke, orvos- és betegtájékoztató • Modul 2: Összefoglalások (minőség, nem-klinikai, klinikai vizsgálatok) utóbbi kettő: rövidített és részletes: be kell mutatni a kutatás-fejlesztés logikáját is! • Modul 3: Minőség rögzítése, részletes • Modul 4: Nem-klinikai tanulmány-jelentések • Modul 5: Klinikai tanulmány-jelentések

6. Az egyes „oldalak” értékelése

7. A minőség értékelése Mind a hatóanyag, mind a készítmény • Gyártás • Összetétel (h.anyag: szennyezettség, kész.: komponensek) • Bomlások • Kiértékelés, indoklás, a stratégia bemutatása

8. Gyógyszerminőség: a hatóanyag szintézise, gyártása

9. Gyártás 3-ik ország: • Van-e gyártási engedély? • Megfelel-e a helyes gyártási gyakorlatnak? Gyártásellenőrök külföldön vagy kölcsönös elismerések

10. Szintézis – mit veszek figyelembe 1 • Később a robosztusságot vizsgálni kell majd = a kritikus lépésekre - amelyek kihatnak a minőségre – mennyire hatnak a környezet kisebb változásai • Laborszinten sem hagyható abba addig a téma, amíg a robosztusság vizsgálatát is el nem végzik (annak tudatában, hogy méretnövelés lesz = kisebb változások!) • pl. t, p, oldószer, reagensfelesleg és reagens-adagolási sebesség, katalizátorok…

11. Szintézis – mit veszek figyelembe 2 Útmutató: várhatóan kritikus lépések (amit robosztusság szempontjából ellenőrizni, vagy pláne kontrollálni kell) • több komponens bekeverése • fázisváltás/szeparáció • pH, hőmérséklet-változás • amikor egy alapvető (térhelyzetű) elem kialakul • ballaszt eltávolítása

12. Szintézis – mit veszek figyelembe 3 • A kritikus lépésekre IPC-tervezet (in-process control: „gyártásközi ellenőrző vizsgálat”) kidolgozása (végső: kísérleti üzemi gyártás) • Más most: milyen átdolgozási lehetőségek vannak • Hogyan állíthatok elő referencia-standardokat a minőségellenőrzéshez?

13. Szintézis – mit veszek figyelembe 4 • Hol kezdődjön majd a GMP: minden bevitt anyagot értékelni kell: mennyire „lényeges” a minőség szempontjából (pl. az aktív struktúra kialakulása) • Minden bevitt anyagot később értékelni fognak abból a szempontból is, hogy tartalmaz-e átvihető szennyezéseket – pontos minőségek (nem csak hivatkozás!)

14. Térszerkezet • Meghatározás (absz. és rel.) – de nem elég! • Értékelés: lehet-e más is szennyezésvizsg. • Racemát vagy az egyik? (kérdés, PK, PD) döntés:beszéljünk róla – hallgassuk el? citalopram – escitalopram • sztereokémiai stabilitás • ha gyors interkonverzió: in vivo is lehet metabolizmus • ha lassú: vegyem figyelembe a PD, PK-nál mert lehet, hogy eltérő hatás vagy a toxicitási vizsg. során (3 hó + peri- és postnatális legalább 1 dózisban), ill. a humán klinikai vizsgálat tervezésekor

15. Fizikai szerkezet 1 • Szemcseméret (kérdés: gyógyszerforma, van-e PK-ban jelentősége) mert • kioldódás, biohasznosulás? • feldolgozhatóság? • stabilitás? • Content Uniformity (a hatóanyag-tartalom egyneműsége a gyógyszerforma-egységekben)? • külső? drazsé elektronmikro-szkópos képe

16. Fizikai szerkezet 2 Polimorfia (kérdés: gyógyszerforma, van-e PK jelentősége) ebben a kutatási fázisban tisztázni kell: melyik a stabil, a metastabil, hogyan alakul át (a DSC nem elég!) mebendazol Cinstabil  Astabil (nedvesség), de rágótablettából csak a C oldódik ki Az afrikai mebendazol-példa néhány éve…

17. Mebendazol: emberi bélféreg-fertőzések (pl. cérnagiliszta: Enterobiusvermicularis) ellen A fertőzés elsősorban rossz higiénés viszonyok között terjed, így Afrika egyes területein gyakori ENSZ-szervezetek finanszírozni kívántak gyermekek részére egyes afrikai országokban térítésmentes mebendazol-gyógyszert 17

18. A WHO International Pharmaceopoeia–nak akkor csak mebendazol szirup cikkelye volt • Az ENSZ (orvosi, egészség-politikai, logisztikai) szakértői a következőképpen gondolkodtak: • ne szirup, hanem tabletta legyen, hogy „ne víz szállítására fogyjon el a rendelkezésre álló pénz egy része” • helyben gyártsák a tablettákat (hasonlóan ne a szállításra költsék el a pénzt) • jó lenne folyamatos hatóanyag-leadású, de ezt helyben nem gyártanak: legyen szopogató tabletta, abból is lassan jön ki a hatóanyag 18

19. Találtak is helyi gyárat, amely ezt – vásárolt és szállított hatóanyagból - le tudta gyártani, de csak nagy tablettákat • Miután a mátrix-tabletta nagy része a hatóanyag volt, ez úgy is szétesett a kioldódás („kiszopogatás”) után: elfogadhatónak minősítették Eddig, ugye, minden logikusnak tűnik? • De a mebendazolnak kritálymódosulatai vannak! Az instabil módosulat oldódik ki a tablettából, a stabil módosulat nem! • Az instabil módosulatot lehetett vásárolni, de ez nedvesség jelenlétében átalakul a stabil módosulattá! 19

20. Ezt az előző információt valószínűleg nem ismerték a döntéshozók (legalábbis nem vették figyelembe) A helyben gyártott mebendazol szopogató tablettákat nem teljesen vízmentességet biztosító módon csomagolták A mebendazol ezért átalakult a stabil módosulattá, ami nem oldódott ki, hiába szopták, s ezért a tabletták sem estek szét. A gyermekek belefáradtak a szopogatásba és lenyelték a nagy tablettát Hat gyermek megfulladt, mire rájöttek, hogy mi történik! 20

21. Azaz, Mindenki jó akarattal, ismeretei szerint logikusan járt el, de • „csak” a gyógyszeranyagot nem ismerték megfelelően • a gyógyszerfejlesztést és az ellenőrzést nem a nemzetközi útmutatóknak megfelelően végezték, így • hat gyermek „azért halt meg, mert ENSZ szervezetek számukra ingyen gyógyszert biztosítottak”! (a történet vége) 21

22. Fizikai szerkezet 3 • Szolvát/hidrát-képződés: „pszeudo-polimorfia” (kérdés: gyógyszer-forma, PK-jelentőség) • Készítményben: kioldódás-vizsgálattal nyomon követhető (széteséssel helyettesíthető ha gyorsan (!) és jól (80% pH=1,2-6.8 és 250 ml/dózis) oldódik)

23. Fizikai szerkezet 4 • (Kérdés: gyógyszerforma), mert • pK, logP, oldhatóság=f(t, pH), oldódási sebesség=f(t, pH), de ha lényeges polimorf vagy szolvát is van: ezekből is, értékelni kell a PK-jelentőségét

24. A minőség értékelése, 3 Hatóanyag • Gyógyszerkönyvi cikkely? (de gyártás-specifikus kell!) • Értékelés (nem re-analizis!)

25. Hatóanyag minőségrögzítése az EU-ban • Ph. Eur. és van „megfelelőségi bizonylat” az EDQM megkapta a gyártástechnológiát és értékelte, hogy a szennyezéseket a cikkely valóban kimutatja-e? • A készítmény gyártója gyártja a hatóanyagot is: ugyanezt benyújtja az arra vonatkozó kérelemmel • Nem maga gyártja: ugyanezen alapadatokat („Drug Master File”, DMF) az alapanyag-gyártóval elküldeti a gyógyszerhatósághoz

26. kiindulási anyagból intermedier szintézis-melléktermék oldószer-maradvány nyomelemek (katalizátorból) bomlástermékek gyorsított stab. vizsg. tartályból szűrőkből, szén… Készítmény segédanyag-reakció Szennyezésekcsoportba sorolni, indokolni kell Később a tox. minták, a klin. minták, a kísérleti üzemi, majd egyes nagyüzemi tételek összehasonlítása

27. Szerves szennyezések • Be kell mutatni: mik az azonosított szennyezések, szokásos és vállalt maximális mennyiségük • A nem azonosított szennyezések összmennyisége  stabilitási vizsgálatok, méretnövelések, legvégső limit a kis. üzemi robosztusság után

28. Szennyezésvizsgálati szabály • Jelezni kell, hogy jelen van (ismeretlen) szennyezés: max. napi adag 1 g: 0,1%; 1 g: 0,05% • Azonosítani kell: max. napi adag1 mg: 1%; 1-10 mg: 0,5%; 10 mg-2 g: 0,2%; 2 g: 0,1% • Toxikológiailag jellemezni kell: max. napi adag1 mg: 1%; 1-100 mg: 0,5%; 100 mg-2 g: 0,2%; 2 g: 0,15% genotox. (in vitro mutagen. + kromoszóma-aberráció), egyszeri dózis, ismételt dózis 1-3 hó

29. Mi következik a szennyezésvizsgálati szabályból • Ismerni kell a napi adagokat! (kapcsolat más modullal - már legalább az első farmakológiai kísérleteken túl vagyunk) • úgy kell „megmérni”, hogy nem tudjuk, mi az! Végül óhatatlanul területnormalizáció, ehhez jó detektálás-választás és értékelés kell! • Szerkezet-hatás (a csoportra tipikus bomlás) elemzés alapján egyes szennyezések: szigorúbb

30. Fenacetin és egy szennyezése… 1 Cl CH3–CH2-O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O fenacetin intermedier-szennyezése: p-klór-acetanilid

31. Fenacetin és egy szennyezése… 2 OH Cl CH3–CH2-O CH3–CH-O CH3–CH2-O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O N-C-CH3 O HO fenacetin intermedier-szennyezése: p-klór-acetanilid fenacetin metabolizmus

32. A p-Cl-acetanilid szennyezés értékelése miután tudjuk, hogy e szennyezés esetében csak a hidroxámsav-típusú (nagyon toxikus anyagot eredményező!) metabolizmus lehetséges, e szennyezést nem tekinthetjük közömbösnek = a „szokásosnál” szigorúbb limit kell!

33. A minőség értékelése, 4 Gyógyszeranalitika! Toxikus bomlástermékek, 1) • acetil-szalicilsav (tudjuk?) • cefalosporánok • oxitetraciklin • PAS • zsíremulziók...

34. Tetraciklin toxikus bomlásterméke CH3 CH3 H3C OH N-CH3 H3C N-CH3 OH OH CONH2 CONH2 HO O HO O O HO OH O O O H H epi-anhidro-tetraciklin vesepanaszok, tubuláris nekrózis, reverzibilis Fanconi-szindróma tetraciklin

35. A minőség értékelése, 5 2) Bomlástermékek túlérzékenységi reakciói • kortikoszteroidok • penicillinek Az ampicillin-példa Svájci kórházi gy.tári vizsgálat

36. Kortikoszteroid-fehérje reakció CH2-OH C=O HC=O C=O H2N H2N ox. CH- emberi fehérje arginin-reziduuma kortiko-szteroid a kondenzátumként keletkezett módosított fehérjét az immunrendszer „idegennek” tekinti és ellenanyagot termel ellene

37. Az ampicillin-példa • Magyarország, a 80-as évek eleje. A (budapesti) Gyermekklinika jelzi, hogy (bolgár) Ampicillin-injekció beadása után felszökik a gyermekek láza. Ezt korábban angol hasonló injekciók esetében nem tapasztalták. • ? • Az OGYI-ban HPLC-vizsgálat, forgalomból való kivonás, nemzetközi vita (megnyertük), stb. • Mi történt?

38. Aminopenicillin-bomlástermék, mint „előhívó” (eliciting) antigén • Az egyik penicillin béta-laktámja reagál másik penicillin oldalláncán lévő aminocsoporttal, ennek béta-laktámja újabb aminocsoporttal stb. • Így oligomerek (n = 4-8) jönnek létre) • (Milyen kötések keletkeznek?) • Ezek ugyan még kis molekulák antitestképződéshez, de már meglévő (bomlatlan penicillin esetében klinikai reakciót nem okozó) antitestekkel reagálnak, s anafilaktoid reakció (egyik tünete: láz!) jelentkezik -CO-NH-, azaz peptid!

39. Ampicillin-oligomerizáció C=O HN

40. Svájci kórházi gyógyszertári vizsgálat • Hogyan adjuk be a betegnek a penicillin injekciót? • Orvosi hozzáállás: „úgyis kap infúziót, minek kellene kétszer is megszúrni?” • Két csoport: a) a penicillin injekciót nagyobb mennyiségű (0,5 – 1 liter) infúziós oldatba (főleg glükóz), előző nap elkészítve, éjjel hűtőszekrényben, másnap 37 oC-ra felmelegítve b) a penicillin injekciót bóluszban vagy max. 20 ml-es, frissen készült gyors infúzióban • Szignifikánsan kevesebb „penicillin-allergia” a b) csoportban!

41. Oldószermaradvány 3 oldószerosztály: • kerülendő! benzol, klóretánok… • limitált klórmetánok, metanol, etilénglikol, acetonitril… • kevéssé toxikus • Minderre limitek, az egyszeri és napi adagtól függ, van abszolút limit is pl. acetonitril limit 410 ppm

42. Oldószermaradvány, példák • Benzol (1. osztály!) pl. Grignard-reakció mellékterméke is lehet (Ph-Mg-halogenid, a felesleg hidrolízise) • Mezilát gyógyszerben etanol-maradvány: a gyógyszerformában etil-mezilát keletkezik! CH3-SO2O- metánszulfonsav-származék, etil-mezilát mutagén • (Megtörtént eset) beadvány: a hatóanyag „nedvességtartalma”: 99,2% etanol, 0,1% víz. Mi a többi? abszolút etanol volt, s akkor lehet, hogy benzol?

43. Toxikus nehézfém katalizátorokból Itt is 3 osztály (50 kg, 20 m3/24 h lélegzetvolumen, 8/24 h munkaidő) • Nagy biztonsági kockázat (főleg karcinogén) • Kis biztonsági kockázat • Nincs lényeges kockázat

44. Toxikus nehézfém-limitek Pl. krónikus gyógyszeralkalmazás • 1. osztály Pt, Pd, Ir… (az egész csoportra összesen) orális 2,6 ppm parenterális 0,25 ppm • 2. osztály pl. u.ez Mo 5 és 2,5 ppm; Ni 20 és 2 ppm, Fe 250 és 25 ppm Ha 30 napnál rövidebb ideig alkalmazzák a gyógyszert: indoklással több is lehet = a végső limit • kísérleti üzemi mintából • A gyógyszeralkalmazás ismeretében

45. Hatóanyag-stabilitás • Specifikus analitikai módszer kell… • …de még nem tudom, hogy milyen bomlásterméket keresek! Háromféle: • „Stressz” (inkább: a bomlási utak meghatározása, 60 oC, 75% RH, oxidáció, fotolízis, hidrolízis…) • Gyorsított • Tárolási (forgalmazás közben is lehet)

46. Gyorsított hatóanyag-stabilitás • Alig a tárolási körülmények fölött pl. 40 oC, 75% RH, 6 hónap • Nem homogén fázisú kinetika, több folyamat, több bomlás, extrém ΔH# -különbségek esetén nagy hőmérsékleten más bomlás játszódik le, mint szobahőmérsékleten!

47. A minőség értékelése, 2 Összetétel Megadták? (Mennyiség és minőség) “Nem mindegy az magának?” Drazséfesték mennyisége A TSE-sztori! Tejcukor, búzakeményitő...

48. 30 évvel ezelőtt, egy magyar gyógyszergyárban… • Beadvány: a drazsé segédanyag-összetétele (kvantitatív) mintha más lenne a dokumentáció különböző részeiben (bevezető, minőség, gyógyszerforma, gyártás…) • Beszéljük meg a gyárral… • MEO: lehetetlen… tényleg… beszéljünk az üzemmel… • Üzemvezető: lehetetlen… tényleg… beszéljünk a gyógyszerész-termelésirányítóval… • Termelésirányító: lehetetlen.. Tényleg… de menjünk le… • Drazsémester: „Hát nem mindegy az magának? Én naponta megvizsgálom kézzel, s megmondom, miből kell még bele egy kevés! Azért vagyok drazsémester, ezt nem tudja mindenki…” • (GMP, bioegyenértékűség, oh!)

49. A ’80-as évek elején • OGYI Kémiai osztály: oldjuk le 1-1 drazséról a festéket, s állapítsuk meg a mennyiségét, vajon mekkora a szórás ugyanazon drazsé egyes gyártási tételei között? • 200-szoros eltéréseket is találtunk!

50. Készítmény • Gyógyszerészi fejlesztés (a h.a. fiz.-kém. sajátságai és a terápiás cél összevetése, a gyógyszerforma-optimalizálás bemutatás) • „Design space”: biohasznosulás-jellemző = = f(változható gyártáskörülmények) Pszeudo-fiz.kém. összefüggések vs. matematikai görbejellemzők