Epilepsies myocloniques progressives

1. Epilepsies myocloniques progressives D. Taussig Explorations Fonctionnelles CHU Rennes Septembre 05

2.  Syndrome �pileptique rare (1% des patients dans un centre sp�cialis�) Epilepsies g�n�ralis�es symptomatiques Maladies neurologiques peu fr�quentes, avec souvent cause g�n�tique. Au d�but, diagnostic diff�rentiel avec �pilepsies idiopathiques Au cours de l'�volution, probl�me du diagnostic �tiologique Identification des causes : progr�s incessants de la g�n�tique mol�culaire

3. D�finitions Epilepsie myoclonique progressive : Lundborg (1903) (Unverricht,1891 : myoclonie). Depuis, syndrome de Ramsay Hunt : �pilepsies myocloniques progressives (EMP) et ataxies myocloniques progressives (AMP). En commun : myoclonies, ataxie et d�t�rioration intellectuelle progressives. En revanche, pas d��pilepsie dans les AMP Causes principales des AMP : d�g�n�rescences spinoc�r�belleuses, maladies mitochondriales, certaines EMP au d�but (maladie d�Unverricht-Lundborg, sialidoses par exemple). Il semble plus clair de distinguer les deux syndromes.

4. Le syndrome d'�pilepsie myoclonique progressive myoclonies, crises d'�pilepsie g�n�ralis�es tonico-cloniques, ataxie et d�mence progressives, d'intensit�s variables selon les causes. Myoclonies toujours parcellaires et multifocales, souvent exacerb�es par la posture, l'action ou des stimulus ext�rieurs comme la lumi�re, le son, le toucher. Le plus souvent, face et partie distale des membres, mais aussi muscles proximaux. Myoclonies le plus souvent corticales.

5. maladies o� l�EMP n�est qu�un des �l�ments du tableau clinique 

6. Caract�ristiques cliniques des principales maladies responsables d'EMP

7. Maladie d'Unverricht-Lundborg D�but entre 6 et 15 ans Myoclonies sensibles aux stimuli au premier plan Progression lente, ataxie mod�r�e, petite d�t�rioration intellectuelle EEG : ralentissement activit� de fond d�s le d�but, pointes-ondes � 3-5 Hz avec amplitude maximale dans les r�gions centrales. Photosensibilit� importante.

8. Maladie d'Unverricht-Lundborg D�but entre 6 et 15 ans Myoclonies sensibles aux stimuli au premier plan Progression lente, ataxie mod�r�e, petite d�t�rioration intellectuelle EEG : ralentissement activit� de fond d�s le d�but, pointes-ondes � 3-5 Hz avec amplitude maximale dans les r�gions centrales. Photosensibilit� importante.

9. Maladie d'Unverricht-Lundborg (biologie mol�culaire) Autosomique r�cessive Plusieurs mutations dans le g�ne EPM1 ou CSTB G�ne code pour un inhibiteur des cyst�ines-prot�ases, la cystatine B qui aurait un r�le neuroprotecteur

10. Exemples d��EEG chez un patient n� en 1958 1er trac� : 1989: 7 ans apr�s le d�but 2� trac�: 1997: 15 ans apr�s le d�but L��EEG fait en 2000 est not� comme similaire Les trac�s sont mal spatialis�s; ondes lentes bifrontales sur le 1er, RAS par ailleurs

13. Maladie de Lafora D�but entre 9 et 18 ans Mode de d�but : myoclonies; crise g�n�ralis�e tonico-clonique ; difficult�s scolaires ; syndrome d�pressif, hallucinations visuelles (crises occipitales) Tableau se compl�te : myoclonies permanentes, ataxie c�r�belleuse, d�mence. D�c�s dans les 10 ans EEG : Au d�but : rythme de fond ralenti, poly PO irr�guli�res souvent augment�es par la stimulation lumineuse intermittente (SLI) mais pas pendant le sommeil. Puis d�t�rioration du rythme de fond et disparition des rythmes de sommeil, sommeil paradoxal seul identifi�. Ensuite anomalies �pileptiques multifocales � pr�dominance post�rieure A la phase terminale, d�sorganisation compl�te de l�EEG

14. Maladie de Lafora Corps de Lafora dans cerveau, foie, muscle Dans les neurones : p�ricaryons et dendrites Color�s par PAS; accumulation de polyglucosans (polysaccharides) Diagnostic: biopsie cutan�e dans le creux axillaire

15. Maladie de Lafora (biologie mol�culaire 1) Autosomique r�cessive Mutations dans g�ne EPM2A : code pour laforine (48% des cas), tyrosine phosphatase associ�e aux ribosomes; r�le dans la traduction. Peut aussi provoquer un hyperfonctionnement de glycog�ne synthase (corps de Lafora) Identification de prot�ines partenaires de laforine

16. Maladie de Lafora (biologie mol�culaire 2) Mutations dans g�ne EPM2B ou NHLRC1 : code pour maline (40% des cas), impliqu�e dans la prot�olyse Au moins un autre g�ne (12% des cas)

17. Exemples d��EEG chez un patient n� en 1982 1er trac�: 1997: apr�s une 1�re crise. Mal spatialis�, ne r�agissant pas � l��ouverture des yeux. Bouff�es de pointes-ondes et polypointes-ondes g�n�ralis�es. 2� trac�: 2001: beaucoup de myoclonies Pas de rythmes de fond; fr�quentes bouff�es de polypointes-ondes g�n�ralis�es 3� trac� : janvier 2003: myoclonies permanentes, grabataire. Etat de mal �lectrique D�c�s en ao�t 2004

21. Maladies mitochondriales (MERRF) Pr�sentation clinique, �ge de d�but et s�v�rit� de l'atteinte extr�mement variables Fr�quemment surdit�, myopathie,neuropathie, atrophie optique, r�tinopathie. Certains � la fronti�re avec le syndrome MELAS EEG : ralentissement global du rythme de fond, d�charges de PO g�n�ralis�es entre 2 et 5 Hz, photosensibilit�. Dosages des enzymes de la cha�ne respiratoire et biopsie musculaire peuvent �tre normaux Mutation la plus fr�quente : mutation ponctuelle de paire de base 8344 du g�ne de l�ARNt mitochondrial de la lysine. Plus rarement, paire de base 8356 du g�ne du m�me ARNt mut�e. Dans d'autres familles, mutations ponctuelles (plusieurs types) dans l�ARNt mitochondrial de la s�rine

22. C�roides-lipofuscinoses D�p�t de lipopigments autofluorescents lysosomiaux dans le syst�me nerveux central et d�autres organes. Sous-unit� C de l'ATP synthase mitochondriale est le composant principal du d�p�t Six types g�n�tiquement distincts (chez le nourrisson, l�enfant ou l�adulte), group�s dans le monde en foyers tous de transmission autosomique r�cessive sauf la maladie de Kufs qui peut �tre autosomique dominante. Les formes de l'enfant sont souvent regroup�es sous le terme de syndrome de Batten. Diagnostic de certitude : �tude en microscopie �lectronique de la biopsie de peau. Inclusions dans les cellules s�cr�trices eccrines caract�ristiques

23. C�roides-lipofuscinoses: type infantile tardif (1) Maladie de Jansky-Bielschowsky : NCL type 2 D�but entre 1 et 4 ans Troubles de la marche avec ataxie, troubles du langage et r�gression psychomotrice, puis crises d��pilepsie avec myoclonies. C�cit� progressive avec atrophie optique avant l��ge de 5 ans. D�c�s entre 3 et 10 ans.

24. C�roides-lipofuscinoses: type infantile tardif (2) EEG : ralentissement de l�activit� de fond, surcharge lente irr�guli�re et d�charges de polypointes ondes. SLI � basse fr�quence induit des pointes polyphasiques post�rieures tr�s amples. G�ne TPP1 situ� sur le chromosome 11p15 code pour la tripeptidyl peptidase 1 (enl�ve les tripeptides du N-terminal des prot�ines d�grad�es dans les lysosomes). Diff�rentes mutations Variants NCL type 5 (g�ne CLN5) et 6 (g�ne CLN6)

25. C�roides-lipofuscinoses : forme juv�nile de Spielmeyer-Vogt-Sj�gren (type 3) (1) r�pandue en Scandinavie. d�but entre 4 et 15 ans : baisse d�acuit� visuelle li�e � d�g�n�rescence maculaire. Atteinte intellectuelle lente et progressive. D�but des signes neurologiques apr�s 2 � 3 ans avec syndrome extrapyramidal puis ataxie et atteinte pyramidale. Absences et surtout crises tonico-cloniques et myoclonies segmentaires (en particulier des muscles faciaux) 1 � 4 ans apr�s le d�but. Plus tardivement myoclonies massives exacerb�es par la mobilisation passive. Episodes psychotiques. D�c�s vers l��ge de 20 ans, souvent dans un �tat de mal myoclonique.

26. C�roides-lipofuscinoses : forme juv�nile de Spielmeyer-Vogt-Sj�gren (type 3) (2) EEG : ralentissement pr�coce du rythme de fond et d�charges paroxystiques parfois de longue dur�e, sans photosensibilit�. Aspect vacuolis� des lymphocytes G�ne situ� sur le chromosome 16p12 : CLN3 : code pour une grosse prot�ine hydrophobe; diff�rentes mutations d�crites.

27. C�roides-lipofuscinoses : maladie de Kufs (CLN4) d�bute entre 11 et 50 ans et �volue vers le d�c�s en 10 ans. Certaines formes se caract�risent par une d�mence plut�t que par un syndrome complet d'EMP. EEG alt�r� uniquement dans les formes avec EMP avec un rythme de fond ralenti, des pointes-ondes g�n�ralis�es et une r�ponse intense � la SLI � basse fr�quence. biopsie c�r�brale pour mettre en �vidence les inclusions (dans la peau d�p�ts de lipofuschine physiologiques li�s � l��ge).

28. Exemple d��EEG chez une patiente n�e en 1943 D�but en 1968 1er trac� 1991: bouff�es de polypointes � pr�dominance post�rieure disparaissant � l��ouverture des yeux 2� trac�: 1992: photosensibilit� d�c�s en 1994 (tuberculose)

31. Sialidoses (1) maladies autosomiques r�cessives associ�es � un d�ficit en N-acetylneuraminidase lysosomiale type 1 : Italie; g�ne NEU1 sur le chromosome 6p21-3, diff�rentes mutations Le plus souvent, d�but entre 8 et 15 ans, parfois � l��ge adulte. D�ficit visuel mod�r� avec anomalies ophtalmologiques caract�ristiques : taches rouges cerises au fond d�oeil et opacit�s cristalliniennes punctiformes. Douleurs des extr�mit�s, myoclonies faciales spontan�es, irr�guli�res, pr�dominant au niveau de la bouche, peu sensibles aux stimulations, persistent pendant le sommeil.

32. Sialidoses (2) EEG : activit� de fond normale ou rapide sans photosensibilit�. Les myoclonies massives sont associ�es � des d�charges de pointes-ondes g�n�ralis�es. Diagnostic de certitude : d�ficit en neuraminidase dans les lymphocytes et fibroblastes en culture et augmentation de l'�limination urinaire de sialoliposaccharides. type 2: Japon : galactosialidoses (d�ficit en une prot�ine indispensable � l�action de la neuraminidase); dysmorphie

33. Maladie de Gaucher de type 3 D�but dans l�enfance, � l�adolescence ou � l��ge adulte EMP sans d�mence, mais avec des troubles des saccades oculaires, une paralysie supranucl�aire Spl�nom�galie Evolution tr�s s�v�re ou moins Pancytop�nie et augmentation des phosphatases acides s�riques. Autosomique r�cessive Activit� ?-glucoc�r�brosidase basse dans les lymphocytes ou les fibroblastes en culture. Stockage des glucoc�r�brosides au niveau des lymphocytes circulants et des cellules de la moelle osseuse. Diagnostic pr�natal possible sur les cellules amniotiques. Nombreuses mutations d�crites.

35. Diagnostic de certitude des principales maladies responsables d'EMP

36. Traitement symptomatique des EMP: les anti�pileptiques M�dicaments classiques : valproate (sauf pour le MERRF), benzodiaz�pines M�dicaments nouveaux : topiramate, levetiracetam, zonisamide (ATU) A proscrire : carbamaz�pine, ph�nytoine ??? : lamotrigine piracetam (myoclonies)

37. Traitement symptomatique des EMP kin�sith�rapie ; prises en charge psychologique et sociale Associations Conseil g�n�tique

38. Traitements �tiologiques N ac�tylcyst�ine dans maladie d�Unverricht-Lundborg: antioxydant : per os au long cours. Effets variables selon �tudes sur �pilepsie et ataxie R�gime c�tog�ne dans la maladie de Lafora ; �tude en cours L-carnitine et Coenzyme Q dans les maladies mitochondriales Enzyme recombinante dans maladie de Gaucher : pas d�effet sur les signes neurologiques

39. Associations de patients Association contre la maladie rare myoclonique d'Unverricht-LundborgPr�sident�: M. Jos� MARTYAdresse�: Maison-Neuve 24260 SAINT-CHAMASSY  T�l�phone +33 (0)5 53 22 03 62 Association France LaforaPr�sident�: M. Etienne HAMEAUAdresse�:16 Rue du docteur Jules Amaudrut 53000 LAVAL  T�l�phone +33 (0)2 43 56 42 99 http://www.lafora.org

40. Quelques r�f�rences Aykutlu et al. (2005) Add-on therapy with topiramate in progressive myoclonic epilepsy. Epilepsy and behavior, 6, 260-263. Badhwar et al. (2004) Action myoclonus-renal failure syndrome: characterizatrion of a unique cerebro-renal disorder. Brain, 127, 2173-2182. Chan E, Andrade D, Franceschetti S, Minassian B (2005) Progressive myoclonus epilepsies: EMP1, EMP2A, EMP2B. Adv Neurol, 95, 47-57. Crest et al. (2004) Levetiracetam in progressive myoclonic epilepsy. Neurology, 62, 640-643. Edwards et al. (2002) N-acetylcysteine and Unverricht-Lundborg disease: variable response and possible side effects. Neurology, 59, 1447-1449. Falco et al. (2003) Benign adult familial myoclonic epilepsy. Genetic heterogeneity and alleleism with ADCME. Neurology, 60, 1381-85.? Genton P, Bureau M (2004). Les �pilepsies myovcloniques progressives: mythe ou r�alit�? Epileptic Disord ; 6: S139-46 Goebel HH, Sharp JD (1998) The neuronal ceroid-lipofuscinoses. Recent advences. Brain Pathol, 8, 151-162. Gomez-Abad et al. (2005) Lafora disease due to EPM2B mutations. A clinical and genetic study. Neurology, 64, 982-986. Kyllerman M, Ben-Menachem E (1998) Zonisamide for progressive myoclonus epilepsy : long-term observation in seven patients. Epilepsy Res, 29, 109-114. Leppick et al.(2003) Classification of the myoclonic epilepsies. Epilepsia, 44, 2-6. Magaudda et al. (2004) Antimyoclonic effect of levetiracetam in 13 patients with Unverrricht-Lundborg disease: clinical observations. Epilepsia, 45, 678-681. Park et al. (2003) Myoclonic epilepsy in Gaucher disease : genotype-phenotype insights from a rare patient subgroup. Pediatric research, 53, 387-395. Roger J, Genton P, et al. (1992) Les �pilepsies myocloniques progressives de l'enfant et l'adolescent. In: Les syndromes �pileptiques de l�enfant et l�adolescent. Edited by M. Bureau, C. Dravet, F. E. Dreifuss, A. Perret and P. Wolf. Londres: John Libbey & Company Ltd, pp. 381-400. Shahwan et al. (2005) Progressive myoclonic epilepsies: a review of genetic and therapeutic aspects. Lancet Neurol, 4, 239-248.