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PUMA. NOXA. INACTIVATION OF THE p53 PATHWAY. Dominant-negative missense p53 gene mutation Upstream tumour suppressor gene mutation (ATM) Oncogene amplification (MDM2) Viral oncogene amplification (HPV E6). Acetylation. 421. 421. 240. 240. 1620. 1620. 421. 240. 421. 240. 1620.

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Presentation Transcript

  1. PUMA NOXA

  2. INACTIVATION OF THE p53 PATHWAY Dominant-negative missense p53 gene mutation Upstream tumour suppressor gene mutation (ATM) Oncogene amplification (MDM2) Viral oncogene amplification (HPV E6)

  3. Acetylation

  4. 421 421 240 240 1620 1620 421 240 421 240 1620 1620 (A) wildtype or DNA contact mutants (B) structural mutants

  5. STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 • TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53 • terapia genica con p53 wildtype

  6. ARRESTO del CICLO CELLULARE ADENOVIRUS E1A E1B rAd-p53 pRb E1A APOPTOSI p53 DEGRADAZIONE E1B 55kDa E1B E1B 19kDa APOPTOSI SOSTITUITI DA p53wt

  7. PROBLEMI CONNESSI CON L’USO DI ADENOVIRUS COME VETTORI PER LA TERAPIA GENICA espressione genica transiente (14-21 gg) prevalenza di anticorpi neutralizzanti accessibilità alle cellule tumorali

  8. STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 • TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53 • terapia genica con p53 wildtype • virus oncolitici a replicazione selettiva (Onyx-015)

  9. ONYX-015 pRb E1A p53 DEGRADAZIONE E1B 55kDa E1B ADENOVIRUS E1B 19kDa APOPTOSI pRb E1A E1B

  10. STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 • TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53 • terapia genica con p53 wildtype • virus oncolitici a replicazione selettiva (Onyx-015) • imitazione dei prodotti di geni regolati da p53 (p21waf1; Bax)

  11. STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 • TUMORI CHE PRESENTANO MUTAZIONI DI p53 • terapia genica con p53 wildtype • virus oncolitici a replicazione selettiva (Onyx-015) • imitazione dei prodotti di geni regolati da p53 • recupero farmacologico della proteina p53 mutata: • inibitori di Hsp90 • altri

  12. PRIMA-1 (p53 reactivation and induction of massive apoptosis)

  13. STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 • TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype • attivazione della risposta di p53

  14. STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 • TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype • attivazione della risposta di p53 • blocco dell’espressione di E6

  15. STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 • TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype • attivazione della risposta di p53 • blocco dell’espressione di E6 • inibizione dell’espressione di Mdm2 • inibizione della funzione di Mdm2

  16. STRATEGIE TERAPEUTICHE BASATE SU p53 • TUMORI CHE PRESENTANO p53 wildtype • attivazione della risposta di p53 • blocco dell’espressione di E6 • inibizione dell’espressione di Mdm2 • inibizione della funzione di Mdm2 • blocco del trafficking nucleare di p53 (leptomicina B)

  17. pifithrin-

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