Fiziopatologia metabolismului glucidic (I)

1. Fiziopatologia metabolismului glucidic (I) Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion

2. Echilibrul glicemic Aport exogen: Cantitate Absorbtie Aport endogen: Glicogenoliza Gluconeogeneza Catabolismul celular al glucozei: Glicoliza Glicogenogeneza Proteinogeneza Lipogeneza Nivelul Glicemiei

3. Metabolizarea glucozei Glicogen endogen Glucoza exogena Glucoza Glicoliza DHAP Glicerol Piruvat Lactat Trigliceride Corpi cetonici Acetil CoA Acizi Grasi Transaminare Ciclul Krebs Alanina ATP, CO2, H2O

4. Catabollizare glucozei postprandiale Glucoza postprandiala 40% depozite adipoase 50% Glicoliza 5% Glicogen

5. PRODUCTIA HEPATICA DE GLUCOZA Productia endogena de glucoza ar trebui sa balanseze consumul total de glucoza al organismului Princilala sursa endogena de glucoza este glicogenoliza Principala cale de metabolizare este prin intermediul oxidarii glucozei Other Glycolysis Glucose Oxidation Splanchnic Glucose Uptake GlIcogenoliza Glicerol (2%) Piruvat (1%) Lactat (16%) Aminoacizi (6%)

6. DISTRIBUTIA GLUCOZEI IN ORGANISM IN REPAUS ALIMENTAR • Muschi: • tesut insulinodependent, in reaus captarea glucozei scade pana ≈ 0, necesarul energetic asigurandu-se din AG • Splahnic: • tesut insulinodependent, in repaus energia e asigurata de beta-oxidarea AG • Cerebral: • tesut glucozo-dependent, insulino-independent Muschi Splahnic Cerebral

7. CICLUL RANDLE – METABOLISMUL GLUCOZEI IN REPAUS ALIMENTAR La pacientii non-diabetici: • In timpul noptii ficatul va asigura energia din depozitele de glicogen • Muschii isi vor asigura energia din prin metabolizarea AGL prin intermediu Ciclului Randle • Transportul membranar al glucozei va fi foarte scazut in repaus alimentar.

8. UTILIZAREA GLUCOZEI LA NIVELUL ORGANELOR G-6-PH • FICAT: - gluconeogeneza Glucoza tesuturi Glicogen Glucoza depozit depozit AG TG Glicoliza VLDL tesuturi - gluconeogeneza • RINICHI: G-6-PH tesuturi Glucoza Glicogen Glucoza Glicoliza • MUSCHI: Glicoliza intramusculara Glucoza Glicogen Glucoza • TESUT ADIPOS: Glucoza Glicerol depozit TG AG • CEREBRAL

9. ECHILIBRUL GLICEMIC Aport exogen: Cantitate Absorbtie Aport endogen: Glicogenoliza Gluconeogeneza Catabolismul celular al glucozei: Glicoliza Glicogenogeneza Proteinogeneza Lipogeneza Nivelul Glicemiei catecolamine Cortizol si GH glucagon Insulina

10. GLUCAGON INSULINA PANCREASUL - GLUCOREGLATOR • Numai 2% din greutatea pancreasului sunt celule β. • Aceste celule produc insulina cu o rata de 1 unitate/kg corp/zi. • peste 80% din celule trebuie sa fie distruse pentru ca diabetul sa se dezvolte.

11. Bratul scurt al cromosomului 11 c-Ha-ras INS IGF-2 -globin PTH CAL CAT Centr- omer Proinsulina C peptid LantA Insulina C peptid LantA Insulina LantB Insulina Proinsulina LantB Insulin PRODUCTIA INSULINEI

12. Phe Gly Arg Phe Tyr Glu Thr Gly Pro Cys Lys Lant Alpha Thr Asn Cys Val Tyr Le Gly Asn Tyr Ile Lant Beta Glu Leu Val Leu Ala Glu Gln Glu Gln Tyr Punti disulfidice Val Cys Leu Ser Cys Thr Ser Ile Leu Cys His Ser Gly Cys Leu Phe Val Asn Gln His STRUCTURA INSULINEI • Insulina este un hormon proteic cu greutate moleculara mare. • Instabila in administrare orala. • Metabolizata de rinichi.

13. SECRETIA INSULINEI (1) • Glucokinaza ( GK ) este enzima limitatoare a metabolizarii glucozei de catre celulele insulare. • Generarea de ATP la nivelul lantului transportor de electroni conduce la inchiderea canalului de K ATP dependent. • Inchiderea canalului de K conduce la modificarea potentialului de membrana si deschiderea canalelor de Ca voltaj dependente • Cresterea calciului intracelular conduce la stimularea exocitozei granulelor secretorii ce contin insulina • Diabetes 1996; 45: 223-241 Pi x

14. SECRETIA INSULINEI (2) • Acizii grasi liberi: • Fatty acid acyl-CoA poate stimula secretia insulinei. • Cresterea calciului intracelular stimuleaza exocitoza. • Protein kinaza C(PKC) stimuleaza exocitoza.  x

15. SECRETIA INSULINEI (3) Glucagon GLP-1 GIP • In conditii de repaus PKA dependenta de AMPc este un tetramer inactiv • Agonistii ca glucagonul, GLP-1, GIP se leaga de receptorii cuplati cu proteina G ce vor activa AC • Activarea AC genereaza AMPc din ATP • AMPc se va lega de cele doua situsuri specifice ale subunitatilor reglatoare eliberand subunitatile catalitice AC Gs ATP AMPc P P P P C R R C

16. SECRETIA INSULINEI (3) Eliberarea subunitatilor catalitice ale PKA va conduce la stimularea secretiei de insulina prin fosforilarea substratelor proteice din avalul caii de semnalizare C P R P P R C P Fosforilarea proteinelor Secretie insulina

17. Sulfoniluree x Inchiderea canalului KATP Dépolarisation Ca2+ Insulin Insuline secretion through exocytosis Ca2+ Influx Ca2+ STIMULAREA SECRETIEI INSULINICE CU SULFONILUREICE K+ Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919

18. BIOSINTEZA INSULINEI Glucoza GLUT2 Glucokinaza Glucozo-6-P PDX1 (46 kDa) PI3-Kinaza P SAPK2 PDX1 kinaza Transcriptia PDX1 (31kDa) Nucleu Advances in Molecular and Cell Biology Volume 29 The Biology of the Pancreatic Beta-Cell – pg.112

19. FAZELE SECRETIEI INSULINEI • Exista doua faze ale secretiei insulinei: • faza I (rapida): 0-10 minute in care se realizeaza exocitoza proinsulinei deja sinetizate, prezente in granulele secretorii • faza II (lenta): 10 -180 minute, in care se realizeaza sinteza de novo a proinsulinei, generarea de granule secretorii si exocitoza

20. CORELAREA GLICEMIE, TRIGLICERIDE, INSULINEMIE, PEPTID C • Glicemia revine la normal in maxim 2 ore de la aportul alimentar • Trigliceridele revin la normal mai tarziu (> 4 ore) dupa aportul alimentar

21. Dereglarea glicemiei in diabetul tip 1

22. EFECTUL INCRETINIC LA SUBIECTII NORMALI

23. ACTIVATORI, INHIBITORI AI SECRETIEI INSULINICE ALIMENTE NERVI HIPOTALAMICI INCRETINE NECUNOSCUTE CELULE INTESTINALE Celule L celule K GIP GLP-1 PACAP DPP-IV DPP-IV PACAP (3-38) PANCREAS Celule δ Celule α MEDULO SUPRARENALA + + ? ? CELULE β PANCREATICE + + Glucagon + - - Catecolamine Somatostatina Insulina Glucoza

24. Cromosom 19 Subunitate Alpha Subunitate Beta NH2 NH2     COOH COOH Rabson-Mendenhall syndrome Cell membrane COOH COOH RECEPTORUL INSULINIC • receptortul genei pentru insulina este • codificat de o gena de pe cromozomul 19 • 1370 aminoacizi. • Doua subunitati alpha si beta. • La nivelul acestei gene au fost descrise • 3 mutatii. • Manifestari clinice: • 1- Insulino resistanta severa. • 2- Acanthosis nigrican. • 3- Hirsutism and virilizare. • 4- Retard mental • 5- Displazie dentara.

25. EFECTELE INSULINEI LA NIVEL CELULAR GLUT-4 • Prima etapa a aciunii insulinei este activarea tirozinkinazica a subunitatii a receptorului insulinic • Astfel se declanseaza o cascada de fosforilari si defosforilari ce vor conduce la efecte metabolice complexe pe cele 3 metabolisme • Pasul initial al efectului pe metabolismul glucidic este activarea sistemului de transport al glucozei p85 PI-3K ras raf syp SOS Grb2 SHC MEKK IRS-1 MEK Factori transcriptionali SINTEZE LIPIDICE MAP K SINTEZA GLICOGEN SINTEZE PROTEICE

26. STIMULAREA INTRARII GLUCOZEI IN CELULA PRIN TRANSPORTORII GLUT-4 Intrarea glucozei in celula Insulin Translocarea transportorilor GLUT4 pe membrana celulara

27. EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMUL GLUCIDIC MUSCHI ↑Captarea glucozei ↑ Sinteza de glicogen Celule β + ↑Captarea glucozei ↑ sinteza glicogenului ↑ glicoliza ↑ sinteza acizilor grasi ↑ sinteza de trigliceride ↑ sinteza si secretia VLDL + Insulina FICAT + ↑Captarea glucozei ↑ Captarea acizilor grasi ↑ Sinteza de trigliceride VLDL TESUT ADIPOS

28. EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMUL GLUCIDIC + transportul de glucoză la nivelul adipocitelor. transportulde glucoză la nivel muscular (insulina activează hexokinazele care preiau glucoza plasmatică, o fosforilează şi o introduc în celulă sub formă de glucozo-6-fosfat); glicogenogenezei sunt refăcute depozitele de glicogen; glicolizei este asigurat necesarul energetic; glicogenogenezei hepatice (depunerea glucozei la nivel hepatic sub formă de glicogen) prin activarea glicogensintetazei; gluconeogenezei şi glicogenolizei hepatice (prin inactivarea fosforilazelor care iniţiază acest proces); + + + + -

29. EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC MUSCHI ↑metabolismul lipoproteinelor Celule β ↑Sinteza de AG ↑ sinteza TG ↑ sinteza colesterol ↑ sinteza de lipoproteine ↓ β oxidarea AG Insulina FICAT ↓ Lipoliza ↑ sinteza de TG si Glicerol ↑metabolizarea lipoproteinelor TESUT ADIPOS

30. EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC - lipoliza la nivelul ţesutului adipos periferic (inhibă lipazahormono-sensibilă); sinteza de trigliceride din AG şi glicerol (activează triglicerid-sintetaza); sinteza de AG (activează acetil-coenzima A-carboxilaza); sinteza de colesterol, prin activarea hidroximetil-glutaril-coenzima A-reductazei (HMG-CoA-reductaza); β-oxidarea AG la nivelul ficatului (inactivează carnitin - acil-transferaza) şi orientează metabolizarea AG pe calea sintezei de TG (stimulează malonil – coA); sinteza hepatică de lipoproteine (activarea sintezei de apoproteine); metabolizarea periferică a lipoproteinelor (activarea sintezei receptorilor celulari specifici şi prin activarea lipoproteinlipazei). + + + - + +

31. EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMUL PROTEIC pătrunderii aminoacizilor în celule; formării de legături peptidice între aminoacizi; sintezei de acizi nucleici (ADN şi ARN), datorită • stimulării unor enzime (ADN-polimeraza şi ARN-polimeraza); • stimulării şuntului pentozo-fosfaţilor (asigură necesarul de ribozo-fosfaţi). + + +

32. AFECTIUNI ALE METABOLISMULUI GUCIDIC • Diabetul zaharat • Hipoglicemiile. • Glicogenozele (tip I,II,III,IV,V,VI,VII). • Galactozemia

33. CLASIFICAREA ETIOPATOGENICĂ A DIABETULUI ZAHARAT 1. Diabet zaharat tip 1 A – deficitul absolut de insulină prin distrucţie autoimună a celulelor beta-pancreatice B – idiopatic 2. Diabetul zaharat tip 2 3. Diabetul gestaţional 4. Tipuri specifice de diabet

34. TIPURI SPECIFICE DE DIABET 1. Defecte monogenice ale funcţiei celulelor beta-pancreatice • tipurile MODY (maturity onset diabetes of young) • Diabetul neonatal 2. Defecte ale acţiunii insulinei • Sindromul Rabson-Mendenhall • leprechaunism (mutaţii ale genei receptorului pentru insulină) 3. Afectare difuză a ţesutului pancreatic • traumatisme severe • pancreatită • fibroză chistică pancreatică • hemocromatoză • pancreatectomie etc. 4. Endocrinopatii (hipersecreţia de hormoni cu efect hiperglicemiant, cu antagonizarea efectelor insulinei) • Sindrom Cushing (glucocorticoizi în exces) • Acromegalie (hormonul de creştere în exces) • Feocromocitom (catecolamine în exces) 5. Diabet zaharat indus medicamentos sau prin alte substanţe chimice • Vacorul este o otravă pentru şobolani care determină distrucţia ireversibilă a celulelor beta-pancreatice. • Glucocorticoizii şi acidul nicotinic induc DZ, în special la pacienţi cu insulinorezistenţă periferică preexistentă. • Interferonul α induce DZ cu elemente autoimune (prezenţa de anticorpi anticelule insulare). 6. Sindroame genetice care se pot asocia şi cu diabet zaharat • Sindrom Down • Sindrom Klinefelter • Sindrom Turner • Sindrom Laurence – Moon – Bidel • Sindrom Prader - Wili etc.