İLAÇ KARARLILIĞI

1. İLAÇ KARARLILIĞI Eczacılık Teknolojisi Bölümü, 2014

2. STABİLİTE (Kararlılık) Bir ilaç hammaddesinin veya ilacın hazırlanışından tamamen tüketildiği zamana kadar geçen süre içinde fiziksel, kimyasal ve tedavi özelliklerini kaybetmeden saklanabilmesidir.

3. SINIFLANDIRMA 1. Kimyasal Stabilite, 2. Fiziksel Stabilite, 3. Mikrobiyolojik Stabilite, 4.ToksikolojikStabilite, 5. TerapötikStabilite.

4. Etkin madde ve ürün stabilite test klavuzu: Etkin Madde: 1. Genel bilgiler 2. Stress Testi 3. Serilerin seçimi 4. Ambalaj materyali 5.Spesifikasyonlar 6. Test aralıkları 7. Saklama koşulları 8.Stabilite işlemi 9. Değerlendirme 10.Sonuçların beyanı/Etiketleme

5. Ürün: 1. Genel bilgiler 2. Fotostabilite Testi 3. Serilerin seçimi 4. Ambalaj materyali 5.Spesifikasyonlar 6. Test aralıkları 7. Saklama koşulları 8.Stabilite işlemi 9. Değerlendirme 10.Sonuçların beyanı/Etiketleme

6. Stress Testi: • Etkin madde ve Farmasötik şeklin tipine göre saklama koşulları belirlenir, • Saklama koşulları değiştirilir; • 50oC, 60oC, 70oC gibi yüksek sıcaklıklarda çalışılır, • %75’ten daha yüksek nem koşulları sağlanır, • Oksidasyona maruz bırakılır, • Farklı pH’larda hidroliz olayı gözlenir, • Işığa maruz bırakılır (Fotostabilite). • Degradasyon ürünlerinin tanımlanması, • Analitik metodun valide edilmesi, • Tek bir batch’te yapılabilir.

7. Spesifikasyonlar: • Spesifikasyonlar • Test listesi, • Analitik prosedür için referans, • Kabul kriterleri, • Test özellikleri • Saklama esnasında değişime müsait özellikler, • Kalite, emniyet ve etkinliğe tesiri, • Fiziksel, kimyasal, biyolojik ve mikrobiyolojik özellikler korunmalı, • Analitik prosedürler • Valide edilmiş olmalı, • Tek analiz için RSD≤%1 , Üç seri için RSD>%1

8. Saklama koşulları: • Test Tipi Test Koşulları Min. Süre Sıcaklık (oC) % Bağıl Nem Başvuru için • Uzun süreli 25±2 veya 60±5 12 ay 30±2* 65±5 12 ay • Hızlandırılmış 40±2 75±5 6 ay • Orta seviyeli* 30±2 65±5 6 ay

9. Buzdolabında çalışılması gerekli ise; • Test Tipi Test Koşulları Min. Süre Sıcaklık (oC) % Bağıl Nem Başvuru için • Uzun süreli 5±3 Çevre nemi 12 ay • Hızlandırılmış 25±3 60±5 6 ay Derin dondurucuda; • Test Tipi Test Koşulları Min. Süre Sıcaklık (oC) % Bağıl Nem Başvuru için • Uzun süreli -20±5 - 12 ay • Hızlandırılmış 5±3 - 6 ay

10. Stabilite testleri genel olarak iki aşamada yapılır. 1. Sabit sıcaklıkta – İzotermal stabilite testleri: • Uzun süreli stabilite testleri (UST), • Hızlandırılmış stabilite testleri(HST) (Stres Testleri), Bu iki test arasındaki fark, çalışma sıcaklık derecelerinin 15oC daha farklı olmasıdır. Yani HST’nde kullanılan sıcaklık, UST’nde kullanılan sıcaklıktan 15oC daha fazla olmalıdır. Her iki yöntemde de aktivasyon enerjisi hesaplanır ve bundan hareketle ilacın raf ömrü belirlenir.

11. 2. Non-izotermal stabilite testleri: Değişen sıcaklıklarda yapılır ve herhangi bir resmi kaydı yoktur. Farmakopelerde kayıtlı değildir.

12. Stabiliteye etki eden faktörler: • Saklama şartları (ısı, ışık, nem, pH), • ambalaj şekli ve materyali, • formüldeki yardımcı maddeler, • preparatın hazırlandığı alet ve ekipman etkilidir. Stabilite testleri üretimin tüm aşamalarında ve bitmiş üründe yapılmalıdır.

13. Stabilite çalışmaları üç ana neden için gereklidir; Ekonomik zararların önlenmesi; Hem üretici hem de kullanıcı için maddi kayıpların durdurulması. Yasal yaptırımlar için; GMP kurallarına uygun üretim yapılması, ilacın etkinliği, saflığı ve kalitesi ile ilgili standartlar belirtilir. Hastanın emniyeti.

14. İklim Kuşakları • İklim Kuşağı Sıcaklık (oC) % Bağıl Nem Basınç(mbar) • Ilıman 21 45 11.2 • Subtropik (Akdeniz) 25 60 19.0 • Sıcak Kuru 30 35 15.0 • Sıcak Nemli 30 70 30.0 • İlaç Türkiye’de üretilip, Afrika’da kullanılacak ise; kullanılacağı yere göre raf ömrü belirlenmelidir.

15. Orta seviyede test yapmak için önemli değişiklikler: • %5 aktivite kaybı, • Bozunma ürünlerinin limitleri aşması, • pH sınırlarını aşması, • Çözünme hızı limitlerinin artması, • Fiziksel özelliklerdeki değişikliklerin limitleri aşması şeklinde olabilir.

16. Stabilite raporunda olması gereken bilgiler: Genel bilgiler, Spesifikasyonlar ve metodoloji çalışmaları, Çalışma tasarımı ve koşulları, Stabilite verileri, Verilerin analizi, Yorum.

17. Her farmasötik şekle özgü kontrol kriterleri vardır. Tabletler Görünüş, Renk, Koku, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, Nem, Sertlik, dağılma, Ufalanma-aşınma, Çözünme kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

18. Kapsüller Görünüş, Renk, Koku, Kırılganlık-yumuşama, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, Nem, Dağılma, Mikrobiyolojik tayinler, Çözünme kontrolleri Hem sert jelatin kapsüllerde(SJK) hem de yumuşak jelatin kapsüllerde(YJK) yapılır. YJK’lerde ayrıca, sıvı kısımda çökelme ve bulanıklık olup olmadığı ve pH kontrolü yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

19. Rekonstitüe oral tozlar (kullanılacağı zaman sulandırılan) Görünüş, Renk, Koku, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, Nem, Rekonstitüe olma süresi kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

20. Çözeltiler Görünüş (berraklık, çökelme), Renk, Koku, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, pH, Kimyasal ve Mikrobiyolojik gaz oluşumu, Mikrobiyolojik tayinler, Koruyucu içeriği kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

21. Süspansiyonlar Görünüş (berraklık, çökelme), Renk, Koku, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, pH, Viskozite, Mikrobiyolojik tayinler, Koruyucu içeriği, Partikül boyutu ve dağılımı, Yeniden süspande olabilme, Çökelme ve Keking, Reolojik özelliklerin kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

22. Emülsiyonlar Görünüş, Faz ayrışması (kremalaşma ile karıştırılmamalı), Renk, Koku, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, pH, Viskozite, Mikrobiyolojik tayinler, Damlacık büyüklüğü ve dağılımı, Koruyucu içeriği kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir. * Emülsiyon ve süspansiyonları, bekletme nakil şartları nasıl etkileyecek? Sıcaklık farkından nasıl etkileneceği? tayin edilir.

23. Dipers sistemler Çalkalama ve vibrasyon testleri, santrifüj testleri, Dondurma ve çözme (-5oC, +5oC) testleri yapılır. Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

24. İnhalasyon aerosolleri ve Nazal aerosoller Görünüş, Renk, Tat, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, Co-solvan tayini, Doz homojenliği kontrolü, Doz homojenliğine karşı gelen ölçülü dozda püskürtme tayini, Aerodramın partikül boyutu dağılımı, Su içeriği, Mikrobiyolojik tayinler, Valften püskürtme hızı, Kap-kapak ve valfteki plastik veya elastomerik maddelerin preparata geçip geçmediği kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

25. Yarı katılar Görünüş, Renk, Koku, Homojenite, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, pH, Kıvam-Viskozite, Mikrobiyolojik tayinler, Koruyucu ve antioksidan tayini, Partikül boyutu ve dağılımı, Ağırlık kaybı kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

26. Transdermaller Görünüş, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, sızma kontrolü, Mikrobiyolojik tayinler-sterilite, Yapışma ve ayrılma gücü, İlaç salım hızı kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

27. Supozituvarlar Görünüş, Renk, Etkin madde miktar tayini, Bozunma ürünleri tayini, Erime sınırları, Mikrobiyolojik tayinler, Çözünme, İlaç salım hızı kontrolleri yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir.

28. Parenteraller Görünüş, Berraklık, Bulanıklık, Renk, Etkin madde miktar tayini, Gaz oluşumu, Bozunma ürünleri tayini, pH, Sterilite, Pirojenite, Varsa koruyucu içeriği, Partiküler materyal tayini yapılır. Kontrol sonuçları Farmakope limitlerine göre değerlendirilir

29. Biyoteknolojik Ürünler Kompleks analitik yöntemler (Biyolojik ve immünolojik kontrollerde dahil), seriler (en az üç seri), Sıcaklık (Genellikle buzdolabında saklanan larda), Nem (neme karşı korunmuş olmalı), Test süresi (6 ay-1 yıl), Test Parametreleri; • a. Fiziksel özelliklerin belirlenmesi, • b. Yardımcı maddelerin tayini( stabilizatör, Koruyucu), • c. Kap-Kapak sisteminin kontrolü, • d. Sterilite kontrolleri yapılır.

30. Bir farmasötik şeklin (ilacın) bozulduğu hallerde hangi değişiklikler olabilir? 1. İlacın görünüşünde değişiklikler olabilir, 2. Her birim ilaç içinde (Süspansiyon, Emülsiyon, Tablet, Kapsül, veya bir kaşık şurup) fiziksel özelliklerinde ve dozajında değişiklikler olabilir, 3. Etkin madde kaybı olabilir veya etkin madde toksik yada non-toksik reaksiyon ürünlerine dönüşebilir, 4. Sıvağ miktarında kayıp olabilir, çözelti miktarı azalır ve buna parelel olarak konsantrasyon artar, 5. İlacın biyoyararlanımında farklılıklar olabilir, 6. İlacı kullanan hastada toksik reaksiyonlar veya yan etkiler meydana gelebilir, 7. İlaç kontamine olabilir.

31. Bir ilacın stabilitesi ve stabilite çalışması ile ilgili şartlar a.Belirlenmiş saklama koşulları (ışıktan uzakta, 4oC’de saklanmalı, gibi), b. Uzun süreli kontrolde hızlandırılmış şartlar, c. İlaç geliştirme çalışmalarında hızlandırılmış saklama şartları, d. Stabilite tahrip çalışmalarında saklama şartları.

32. Stabiliteye etki eden faktörler 1. Fiziksel Etkenler Isı, Işık, Rutubet(nem), Adsorpsiyon-Absorpsiyon’dur.

33. 2. Kimyasal etkenler Hidroliz, Oksidasyon, İzomerizasyon, Polimerizasyon, Dekarboksilasyon, CO2 absorpsiyonu’dur. 3. Biyolojik etkenler

34. Farmasötik ürünlerde kimyasal parçalanmalar nasıl meydana gelir? • Bu ürünler içeriklerine göre oldukça değişkendirler ve çok farklı kimyasal değişime uğrarlar. • Aynı anda birden fazla dekompozisyon reaksiyonu meydana gelebilir. Örneğin A vitamini aynı anda hem oksidasyonahemdeizomerizasyona uğrar. Bir alkaloid olan Ergotaminde aynı anda birkaç değişime uğrayabilir.

35. Hidroliz: Özellikle sulu çözelti halindeki ilaçların en önemli parçalanma nedenidir. Bir bileşiğin su ile reaksiyona girmesi sonucu iyonik yada moleküler hidrolizin meydana gelmesi olayıdır. İyonik hidroliz, zayıf asit veya baz tuzlarının su ile reaksiyona girmesi sonucu alkali veya asidik çözelti vermeleridir. Bu olay birçok şartlarda meydana gelebilir, ancak şartlar düzeltildiği zaman geri dönüşüm mümkündür.

36. Moleküler hidroliz; daha yavaş meydana gelir ve dönüşümsüz bir olaydır. Sonuçta etkin maddenin parçalanacağı unutulmamalıdır. Moleküler hidroliz, farmasötik ürünlerin dekompozisyonundan sorumludur. Esterler ( lokal anestezikler, ametokain, benzokain), amidler (Sülfonamidler), nitriller, v.s. hidroliz yolu ile dekompozisyona uğramaya son derece müsait bileşiklerdir. Bu reaksiyon genelde H+ veya OH- iyonları ile katalize edilmektedir.

37. Oksidasyon: Farmasötik ürünlerin oksidasyonla bozunmaları hidroliz kadar yaygındır. Morfin, adrenalin, yağlar, uçucu yağlar, yağda ve suda çözünen vitaminler, fenol okside olabilecek bileşiklere örnek olarak verilebilir. Bir bileşiğin oksidasyonu bu bileşikten elektro pozitif bir atom, radikal veya elektronun çıkartılması yada bu bileşiğin elektronegatif atom ve radikalin eklenmesi şeklinde tanımlanabilir.

38. Oksidasyon iki şekilde meydana gelebilir; 1. Oksijen katılımı olmaksızın dönüşümlü olarak elektron kaybı; daha az rastlanır fakat önemli bir olgudur. Adrenalin, demir tuzları, riboflavin, askorbik asit gibi ilaçlar bu tip oksidasyona yatkındırlar. Bir bileşiğin bu tip Oksidasyonlara yatkınlığı, ona ait bazı değerlerin bilinmesi ile ilgilidir. Bu değerler, bileşiğin standart oksidasyon redüksiyon potansiyeli (Eo) ve oksidasyon-redüksiyon potansiyelidir (Eh). Eo değeri belirli bileşikler için belirli pH’larda sabite olarak tek tek yada tablo halinde çeşitli kaynaklarda verilmektedir.

39. Eh ise, aşağıdaki denklemden yararlanılarak hesaplanır; Eh=Eo+0.0592/n.log Oksitlenmiş şekil/Redüklenmiş şekil • n = iyon başına transfer olan elektron sayısı . • Çalışılan pH’nın bildirilmesi, o çalışmaya anlamlılık kazandırır. • Eo değeri, bir bileşiğin oksidasyona veya redüksiyona yatkınlığının bir ölçüsü olduğundan, Eo değeri yüksek olan bir bileşik, Eo değeri düşük olan bileşiğe nazaran oksidasyona karşı daha dirençlidir.

40. 2. Atmosferdeki oksijenin etkisi ile ve çok yavaş seyreden oksidasyon, otooksidasyon Özellikle molekülde doymamış çifte bağ içeren sıvı ve katı yağların maruz kaldığı reaksiyondur. Karanfil ve tarçın esanslarında olduğu gibi, uçucu yağlarda zaman içinde renk, koku, gibi bazı özelliklerinde değişim olur. Sabit yağlarda, örneğin yağlı enjeksiyon sıvağları olan etil oleat ve araşit yağında belirli bir süre sonunda istenmeyen koku ve lezzet oluşur, yani rasintleşirler (eskirler, kokuşurlar ve acılaşırlar).

41. Genel olarak oksidasyon, zincirleme reaksiyonlar olgusudur. Serbest radikallerin oluşması ile başlayıp, peroksi ve hidroperoksi radikaller ve de inaktif ürünler oluşur. Bu oluşum, başlangıç (initiation), yayılma (propagation) ve son bulma (termination) safhalarından ibarettir. Organik bileşik (RH) başlangıç safhasında (oksidasyonun yavaş olduğu), ısı, ışık, eser metal veya diğer serbest radikal varlığı gibi bazı faktörlerin etkisi sonucu aktif serbest radikale dönüşür.

42. Oksidasyonda birbirini izleyen üç basamak logaritmik hızda çok çabuk artar ve birçok serbest radikaller oluşturulur. Sonunda, oksidasyon hızı azalmaya başlar. Zincir reaksiyonu yavaşlarken çok az serbest radikaller oluşturulur. Son periyot boyunca, yağların doğal rasintleşmesi kanıt olur.

43. Otooksidasyona etki eden faktörler 1.Organik bileşiğin doymamışlık derecesi 2. Serbest yağ asidi mevcudiyeti 3. Seyreltme (Dilution) 4. Sıcaklık 5. Pro-oksidanların mevcudiyeti 6. Okside olabilir bileşiklerin fiziksel durumu

44. İzomerizasyon Aktif bir ilacın, aynı yapısal formüle sahip fakat farklı sterokimyasal yapıda daha az aktif yada inaktif izomere dönüşmesine izomerizasyon denir. İzomerizasyon iki şekilde meydana gelebilir. • 1. Optik izomerizasyon 2. Geometrik izomerizasyon. Optik izomerizasyon Optikçe aktif olan ve formülünde bir veya daha fazla asimetrik karbon atomu içeren bileşikleri kapsamaktadır.

45. i. Rasemizasyon, ii. Epimerizasyon, Rasemizasyon: Çözelti halindeki bir ilacın, optikçe aktif bir şekilden inaktif şekle dönüşmesidir. Bu dönüşüm, eşit konsantrasyonlarda iki optikçe aktif form oluşuncaya kadar devam eder. Bu noktada, artık çözelti polarize olmuş ışık “plane’nine” döner yani polarize ışığı daha fazla çeviremez. Fonksiyonel grupların değişik yerlerde bulunması da ilaçların farmakolojik etkilerini değiştirir. Rasemizasyon tamamlandığı zaman, ilacın %50’si hala aktif durumdadır ve enantiomorf tamamen inaktif olmayabilir.

46. Epimerizasyon: Molekülünde birden fazla asimetrik karbon atomu olan bileşiklerde meydana gelir. Bir karbonil grubuna bitişik (komşu) ve bir hidrojen atomuna sahip bir asimetrik merkezin secici rasemizasyonu söz konusudur. İki epimer arasındaki bir dengeye, ilacın aktif formunun %50’sine tekabül etmeden erişilir (denge hali, hiçbir zaman %50-%50 olmayabilir). Bu sebeple bu iki epimer eşit değildir, rasemik karışımın tam tersine denge sisteminin optikçe aktifliği sıfır değildir

47. Örneğin, Ergotamin içeren bir çözeltinin uzun süre bekletilmesi ve de hidroliz yoluyla dekompoze olması sonucu izomerizasyonla ergometrine dönüşür. Ergometrin molekülünün D-(+)-liserjik asit kısmı, C5 ve C8’de asimetrik karbon atomları içerir. Daha düşük fizyolojik aktiviteye sahip D-(+)-liserjik asit üretmek için, epimerizasyon C8’de görülür.

48. Geometrik izomerizasyon Geometrik izomerizasyon sonucu oluşan aktivite kaybı, bazı organik bilkeşiklerin cis ve trans izomerlerinin gösterdikleri etkideki farklılıktan dolayıdır. Örneğin Vitamin A molekülünün en aktif şekli, tamamen trans konfigürasyona (atomların dizilişi) sahiptir. Yine de, sulu vitamin çözeltilerindeki Vitamin A palmitat’ın oksidasyonuna ilaveten, izomerize olur ve daha az potense sahip 6-mono-cis ve 2,6-di-cis izomerlerine dönüşür.

49. Polimerizasyon Polimerizasyonla farmasötik ürünlerin degradasyonu, daha kompleks ve daha büyük molekül oluşturmak için iki veya daha fazla molekülün kombinasyonunu içerir. Böyle bir reaksiyon, her zaman ilaç dekompozisyonunun başlangıç sebebi değildir fakat, ilk ve başlıca dekompozisyon ürünlerinin ileriki dekompozisyon prosesi olarak görülür. Yine de polimerizasyon, antiseptik formaldehit’in degradasyonunun ana sebebidir. Özellikle soğukta, aldehit çözelti içinde beyaz bir tortu halinde çöken paraformaldehite dönüşür.

50. Dekarboksilasyon İsminden de anlaşıldığı gibi, dekarboksilas-yon, bileşikten karbondioksitin ayrılmasıdır. Bu problem, NaHCO3’ın parenteral çözeltilerinin otoklav sterilizasyonuna tabi tutulduğu zaman oldukça yaygı olarak görülür. NaHCO3’ın dekompozisyonunu minimize etmek için, kapatılmadan hemen önce çözeltiden ve kaptan CO2 gazı geçirilir.