Lahused - 1 III kursuse ravimite tehnoloogia loeng

1. Lahused - 1III kursuse ravimite tehnoloogia loeng Piret Kreutzwald

2. Lahused T�elised lahused - kahest v�i enamast komponendist (lahusti ja lahustunud ained) koosnev homogeensed s�steemid, kus lahustuva(te) aine(te) molekulid, aatomid v�i ioonid on lahustis �htlaselt jaotunud ning osakesed pole silmaga ega valgus-mikroskoobiga n�htavad (? < 2 nm). Termod�naamiliselt p�sivad. Mittet�elised ehk kolloidlahused - lahused, milles lahustunud aine osakesed on palju suuremad (enam. ? = 2-200 nm). Osakesed on tekkinud paljude molekulide v�i aatomite liitumisel ning on suhteliselt ebap�sivad. N�htavad ultra- v�i elektron-mikroskoobiga ning l�bivas valguses (Tyndalli efekt).

3. Lahused Agregaatoleku p�hjal saab eristada j�rgmisi lahuseid: gaas gaasis - nt �hk gaas vedelikus - nt soodavesi (CO2 vees) gaas tahkes aines - nt H2 pallaadiumis vedelik vedelikus - nt etanool vees tahke aine vedelikus - nt NaCl vees tahke aine tahkes aines - nt valgevask (Cu/Zn-sulam) Farmaatsias k�sitletakse lahustena enamasti vedelikke, kus on lahustatud tahke aine, teine vedelik v�i (harvem) gaas.

4. M�isted Lahusti - mittevesilahuste korral aine, mida on lahuses rohkem ja/v�i mis ei muuda oma agregaatolekut. Vesilahuste korral alati vesi (nt ka 98% v��velhappelahuses v�i 66,7% suhkrusiirupis). Lahustuvus - aine omadus lahustuda mingis lahustis: s.o. puhta aine mass, mis lahustub 100 g lahustis antud temperatuuril ja r�hul ehk s.o. k�llastunud lahuse kontsentratsioon. K�llastumata lahus - lahus, milles antud ainet veel lahustub. K�llastunud lahus - lahus, mis sisaldab antud temperatuuril ja r�hul maksimaalse koguse lahustunud ainet (on tekkinud tasakaal). �lek�llastunud lahus - aeglasel jahutamisel saadud ebap�siv s�steem, mis sisaldab lahustunud ainet �le lahustuvusega m��ratud kogus.

5. M�isted Lahustunud aine eraldumist lahusest nimetatakse sademe tekkeks ehk kristallisatsiooniks. Lahustumissoojus - soojushulk, mis eraldub v�i neeldub teatud koguse (1 mool) aine lahustumisel teatud koguses lahustis. Lahustumisprotsess on endotermiline (s.t. lahustumisel neeldub soojust), kui j�ud osakeste vahel aine sees on suuremad j�ududest lahusti ja lahustunud aine osakeste vahel. Lahustumisprotsess on eksotermiline, (s.t. lahustumisel eraldub soojust), kui j�ud osakeste vahel aine sees on v�iksemad j�ududest lahusti ja lahustunud aine osakeste vahel. Difusioon (lad.k. diffusio - laialivoolamine, levimine) - teine-teisega kokkupuutuvate ainete vastastikune segunemine aineosakeste korrap�ratu soojusliikumise (Browni liikumise) tulemusena (ilma mehhaanilise sekkumiseta).

6. Kontsentratsiooni v�ljendamise v�imalusi %-kontsentratsioon: 1) massi% - aine mass 100 g lahuses 2) mahu% - aine maht 100 ml lahuses 3) kaal-mahu% - aine mass 100 ml lahuses NB! S�ltub temperatuurist! Molaarne kontsentratsioon � lahustunud aine moolide arv �hes liitris (dm3) lahuses. Moolide arv n = m/M. Molaalne kontsentratsioon � lahustunud aine moolide arv 1 kg lahusti kohta. NB! Ei s�ltu temperatuurist! Normaalne kontsentratsioon � lahustunud aine ekvivalentide arv 1 liitris lahuses. Ekvivalent = iooni kaal (g)/iooni valents. ppm (parts per million) � lahustunud aine massiosade arv miljonis (106) massiosas lahuses. Suhtarv (nt 1:25) � aine mass lahusekoguse (g v�i ml) kohta.

7. Lahustumisprotsess Kineetiline teooria - k�igis ainetes toimub pidev molekulide soojusliikumine, kusjuures k�ige intensiivsem on see gaasides, vahepealse intensiivsusega lahustes/vedelikes ja k�ige v�hem intensiivne tahketes ainetes. Lahuste homogeensus tekib t�nu difusiooniprotsessile, mis tekib ja esineb spontaanselt ja on seotud vaba (Gibbsi) energia v�henemisega s�steemis. �ks v�imalik teooria - lahustuva aine molekulid �h�ppavad� vedeliku sees n.�. august auku, eemaldudes j�rjest tahke aine kristallist. Probleemid v�ivad tekkida siis, kui lahustuva aine molekulid on tunduvalt suuremad kui lahusti-molekulid.

8. Lahustumisprotsess Lahustumisel on 2 staadiumi: 1. Kahe aine piirpinna vahel toimub reaktsioon, mille tulemusel tahkest ainest vabaneb molekul. See toob kaasa faaside muutuse, kuna tahke aine molekul muutub lahustunud aine molekuliks. Vahetult tahke aine pinna l�hedal tekib k�llastunud lahuse kiht - nn difusiooni- ehk piirkiht - milles lahustunud aine kontsentratsiooni t�histatakse Cs. 2. Lahustunud aine molekulid migreeruvad l�bi difusioonikihi �mbritsevasse lahusesse (kus aine kontsentratsioon on C). Liikumine kontsentreeritumatest kihtidest lahjematesse toimub difusiooni teel. K�ige aeglasem aste lahustumisprotsessist (lahustunud aine liikumine l�bi piirkihi �mbritsevasse lahusesse) m��rab ka kogu lahustumisprotsessi kiiruse.

9. Ficki seadus ja Noyes-Whitney seadus Ficki I seadus iseloomustab difusiooniprotsessi: dC = k?C k - kiiruskonstant (s-1) dt Noyes-Whitney seadus kirjeldab �ksiku sf��rilise osakese lahustumist: dm = k1 A(Cs-C) A - aine efektiivne pindala dt h h - difusioonikihi paksus k1 - difusioonikoefitsient

10. Difusioon Vaba difusioon jaguneb: - molekulaarne difusioon - konvektiivne difusioon Difusiooni intensiivsus s�ltub molekulide kineetilisest energiast. Molekulaarse difusiooni liikumapanevaks j�uks on kontsentratsioonide erinevus ehk -gradient. Kehtib Ficki I seadus. Konvektiivne difusioon tekib siis, kui vedelik on turbulentses liikumises. Protsess s�ltub solvendi liikumisest tulenevatest h�drod�naamilistest teguritest. Konvektiivse difusiooni kiirus on palju suurem kui molekulaarse difusiooni kiirus ning ei s�ltu difusioonikihi paksusest.

11. Lahused versus kolloidlahused Lahuses on lahustunud aine molekulide, aatomite v�i ioonidena �htlaselt jaotunud lahustis. S�steem on homogeenne. Kolloidlahuses on suuremad aineosakesed (ioonide, aatomite v�i molekulide r�hmad) dispergeerunud lahustis. S�steem on mittehomogeenne. Kolloidlahused (kolloidid) on nt: emulsioon (nt piim) - vedelikus pihustatud teise (segunematu) vedeliku tilgakesed vaht - vedelikus pihustatud gaasimullid udu - gaasis pihustatud vedeliku-osakesed suits - gaasis pihustatud tahke aine osakesed

12. T�elised lahused Enamasti on lahustiks aine, mida on lahuses k�ige rohkem. Farmaatsias enamasti vedelas agregaatolekus lahused - levinuimad on vesilahused, kuna vesi on inimesele f�sioloo-giliselt sobiv ning mittetoksiline vedelik. Ravimite valmistamisel ei kasutata joogivett, vaid puhastatud vett. Lahustina v�ib t�elistes lahustes kasutada ka muid polaarseid ning mittepolaarseid solvente ehk vehiikleid � nt taimseid �lisid, PEG, alkohole jmt. Harva kasutatakse nn tahkeid lahuseid - nt mingi raskesti-lahustuva raviaine biosaadavuse parandamiseks. Aerosoolid on sagedaseim n�ide vedelikus lahustatud gaasist - gaasiks on propellent, mis dispergeeritakse vedelikus r�hu all.

13. Dispergeeritud s�steemid Raskusj�u m�jul v�ivad osakesed keskkonnast v�lja sadeneda - esineb tihti j�medispergeeritud s�steemides (suspensioonid). Kolloiddispergeeritud s�steemides p�stitub tasakaal settimise ja difusiooni vahel - nn sedimentatsioonitasakaal. Agregatsioon - osakeste kogunemine ja liitumine gruppideks. Koagulatsioon - osakeste v�ljasadenemine keskkonnast nende liitumise ja kasvu tagaj�rjel. Seda kutsub esile nt el.l��tide lisamine, t� muutmine, mehhaaniline m�jutamine, el.voolu l�bi-juhtimine jpm. Redispergeerimine v�imatu (nt munavalge h��bimine keetmisel v�i praadimisel). Flokulatsioon - tekkivate agregaatide struktuur on n.�. avatud ja sade kergemini redispergeeritav. L�ofiilsed kolloidid on enamasti stabiilsemad kui l�ofoobsed kolloidid. NB! Vt. Aultoni �pikust - DLVO teooria!

14. Kolloidlahused Saadakse: lahustunud aine molekulide �hinemisel suuremateks agre-gaatideks - n.�. kondenseerimismeetod (nt lahusti vaheta-misega, keemilise reaktsiooniga); j�medamate osakeste peenestamisel - n.�. dispergeerimis-meetod (nt peenestamisel spetsiaalsetes kolloidveskites v�i virbroveskites). Kolloidosakestel on tugev adsorptsiooniv�ime. See tingib nende massi kasvu ja v�ljasadenemise (koagulatsioon ja flokulatsioon). NB! Kolloidosakesed ei muuda eriti lahuse k�lmumis- ja keemistemperatuuri, k�ll aga osmootset r�hku ja viskoossust.

15. Dispergeeritud s�steemide ja t�eliste lahuste omaduste v�rdlus

16. Lahuste koht EP ravimvormide klassifikatsioonis Lahused on �ks vanimaid ja enim kasutatavaid ravimvorme, mida on v�imalik manustada praktiliselt k�igi manustamis-teede kaudu. EP toob �ra j�rgmised kasutamisv�imalused: Suu kaudu e. peroraalselt � lokaalse toime saavutamiseks seedetrakti mingis piirkonnas v. s�steemse toime saavuta-miseks. Eraldi monograafia �Liquid preparations for oral use� (ingl.k.) ehk �Preparationes liquidae peroraliae� (lad.k.), kuhu kuuluvad lisaks lahustele (s.h. tilgad) ka emulsioonid, suspensioonid ja siirupid ning pulbrid/graanulid nende valmistamiseks. Siia kuuluvad ka vedelas agregaatolekus olevad suu kaudu manustatavad raviained. Oromukosaalselt e. suu limaskestale � kuristus- ja suu-loputuslahused, igemelahused jne. Enamasti lokaalse toime saamiseks, kuna lahus ei p�si piisavalt kaua limaskestaga kontaktis, et imenduda ja anda s�steemset toimet.

17. Lahuste koht EP ravimvormide klassifikatsioonis Parenteraalselt � lihasesse, naha alla ja naha sisse, veeni, arterisse, liigese��ntesse, organitesse jne s�stimiseks v�i infusiooniks etten�htud lahused. S�steemse v. lokaalse toime saavutamiseks. Neile esitatakse v�ga karme kvaliteedin�udeid. Nahale � lokaalse v. s�steemse toime saavutamiseks. Erinevat t��pi (h�drofiilsete v�i �foobsete) lahustite baasil. Spetsiaalne EP monograafia �Liquid preparations for cutaneous application� (ingl.k.) ehk �Praeparationes liquidae ad usum dermicum� (lad.k.). Siia kuuluvad erineva viskoossusega vedelikud (lahused, suspensioonid, emulsioonid, aerosoolid), mis on m�eldud toimeaine manustamiseks lokaalselt nahale v. transdermaalselt. Silma � silmatilgad, loputuslahused. Enam. lokaalse ravitoime saavutamiseks, silma sattunud v��rkehade vm. �rritajate v�ljaloputamiseks v. silmakudede immutamiseks.

18. Lahuste koht EP ravimvormide klassifikatsioonis K�rva � k�rvatilgad, loputuslahused. Lokaalse ravitoime saavutamiseks v. k�rva puhastamiseks (nt vaigust). Ninna � ninatilgad, ninaveed. Enam. lokaalse toime saavu-tamiseks (nt ninalimaskestade turse v�hendamiseks nohu korral), aga ka s�steemse toime saamiseks (nt m�ned hormoonpreparaadid). Vaginaalselt � ravi- ja loputuslahused. Rektaalselt � ravilahused (lokaalse toimega) v�i klistiirid. EP spetsiaalne monograafia �Preparations for irrigation� (ingl.k.) ehk �Praeparationes ad irrigationem� (lad.k.). Loputuslahused keha��nte v�i haavade pesemiseks. N.o. steriilsed (enam. vereplasmaga isoosmootsed) elektrol��tide vm raviainete vesilahused, harvem ka lihtsalt steriilne vesi. V�ljastatakse �heannuselistena.

19. Lahuste koht EP ravimvormide klassifikatsioonis S�ltuvalt manustamiskohast ning kasutamise eesm�rgist v�ivad lahused lisaks toimeaine(te)le sisaldada erinevaid abiaineid. Lahused v�ivad olla 1- v�i mitmeannuselised. Enamasti sisaldavad ka r�hukonteinerid ehk aerosoolid just lahuseid, ehkki raviaine v�ib seal esineda ka muus vormis (nt pulbrina). Tilgad � lahused (vahel ka suspensioonid v. emulsioonid), mida manustatakse v�ikestes kogustes, loendades neid tilka-dena v. kasutades vastavaid m��tevahendeid, kus vastav tilkade arv on �mber arvutatud milliliitriteks v. grammideks. Tilkade etiketil peab olema toodud 1 ml-le v�i 1 g-le vastav tilkade arv. Siirupid � p�him�tteliselt vesilahused (harvem suspensioonid), mis on magusa maitsega ja viskoossed. M�eldud peamiselt lastele manustamiseks. N�utav on m��tevahend.

20. Peroraalsete lahuste eelised Suukaudne manustamine on levinuim manustamisviis. Tabletid/kapslid on k�ige enam kasutatavad, kuid teatud juhtudel tuleks eelistada lahuseid: Vedelikke on kergem neelata kui tahkeid preparaate ning seet�ttu on lahused eelistatud laste ja vanurite ravis. Raviaine peab enne imendumist seedetraktis lahustuma. Lahustest imendub raviaine kiiremini, kuna lahustumis-etapp j��b �ra. Isegi raviaine v�ljasadenemisel (nt pH-muutuse t�ttu) on imendumine kiirem kui tablettidest, kuna raviaine efektiivne pindala on suurem. V�rreldes suspensioonide/emulsioonidega on lahus homogeenne s�steem, kus igas annuses on t�pselt samapalju toimeainet. Teatud raviained (nt ASH) �rritavad seedetrakti, kui satuvad kontsentreeritult limaskestale. Lahusena manustamisel on kontsentratsioon ja seega ka �rritus v�iksemad.

21. Peroraalsete lahuste puudused Lahuste maht on suurem kui tablettidel/kapslitel samas annuses ning seet�ttu on kallim ja ebamugavam neid transportida ja s�ilitada. Anuma purunemisel h�vib koheselt kogu ravim. Paljude raviainete (eriti kergesti h�drol��suvate ainete) stabiilsus lahustes on halvem kui tablettides. Lahuste s�ilivus on enamasti l�hiajalisem kui tahketel preparaatidel. Rikneda v�ivad nii ravi- kui abiained. Lahused on sageli mikroorganismidele sobivaks kasvu-keskkonnaks ja vajavad seet�ttu konservantide lisamist. Lahuseid tuleb patsientidel enamasti ise doseerida ja see v�ib p�hjustada annustamise ebat�psust. Raviaine (enamasti) ebameeldiv maitse (ja ka l�hn) on lahustes selgemini tuntav kui tablettides/kapslites. V�imalik lisada magusaineid ja l�hnaaineid.

22. Euroopa farmakop�a standardterminid ja nende eestikeelsed vasted Ph Eur standardtermin Eestikeelne vaste Oral drops, solution Suukaudsed tilgad, lahus Oral drops, suspension Suukaudsed tilgad, suspensioon Oral drops, emulsion Suukaudsed tilgad, emulsioon Oral liquid Suukaudne vedelik Oral solution Suukaudne lahus Powder for oral solution Suukaudse lahuse pulber Granules for oral solution Suukaudse lahuse graanulid Powder and solvent Suukaudse lahuse pulber for oral solution ja lahusti Syrup Siirup Powder for syrup Siirupipulber Granules for syrup Siirupigraanulid Gargle Kuristuslahus Gargle, tablet for solution Kuristuslahuse tablett Concentrate for gargle Kuristuslahuse kontsentraat Gargle, powder for solution Kuristuslahuse pulber

23. Euroopa farmakop�a standardterminid ja nende eestikeelsed vasted Ph Eur standardtermin Eestikeelne vaste Oromucosal solution Suu��ne lahus Oromucosal drops Suu��netilgad Mouth wash Suuloputuslahus Mouth wash, tablet for solution Suuloputuslahuse tablett Gingival solution Igemelahus Dental solution Hambalahus Shampoo �ampoon Cutaneous spray, solution Nahasprei, lahus Cutaneous liquid Nahavedelik Cutaneous solution Nahalahus Concentrate for cutaneous solution Nahalahuse kontsentraat Solution for iontophoresis Iontoforeesilahus Collodion Kolloodium Dip solution Kastutuslahus Concentrate for dip solution Kastutuslahuse kontsentraat Pour-on solution Kriipsulahus Spot-on solution T�pilahus

24. Euroopa farmakop�a standardterminid ja nende eestikeelsed vasted Ph Eur standardtermin Eestikeelne vaste Eye drops, solution Silmatilgad, lahus Eye drops, powder and solvent Silmatilkade pulber ja lahusti for solution Eye drops, solvent for reconstitution Silmatilkade lahusti Eye drops, prolonged-release Toimeainet prolongeeritult vabastavad silmatilgad Eye lotion Silmaloputuslahus Eye lotion, solvent for reconstitution Silmaloputuslahuse lahusti Ear drops, solution K�rvatilgad, lahus Ear spray, solution K�rvasprei, lahus Ear wash, solution K�rvaloputuslahus Nasal drops, solution Ninatilgad, lahus Nasal spray, solution Ninasprei, lahus Nasal wash Ninaloputuslahus Vaginal solution Vaginaallahus Rectal solution Rektaallahus

25. Euroopa farmakop�a standardterminid ja nende eestikeelsed vasted Ph Eur standardtermin Eestikeelne vaste Concentrate for rectal solution Rektaallahuse kontsentraat Powder for rectal solution Rektaallahuse pulber Tablet for rectal solution Rektaallahuse tablett Nebuliser solution Nebuliseeritav lahus Powder for nebuliser solution Nebuliseeritava lahuse pulber Pressurised inhalation, solution Inhaleeritav aerosool, lahus Inhalation vapour, solution Inhaleeritav aur, lahus Inhalation vapour, liquid Inhaleeritav aur, vedelik Solution for injection S�stelahus Powder for solution for injection S�stelahuse pulber Powder & solvent for solution S�stelahuse pulber ja lahusti for injection Concentrate for solution for injection S�stelahuse kontsentraat Solution for infusion Infusioonilahus Powder for solution for infusion Infusioonilahuse pulber Concentrate for solution for infusion Infusioonilahuse kontsentraat

26. Euroopa farmakop�a standardterminid ja nende eestikeelsed vasted Ph Eur standardtermin Eestikeelne vaste Powder and solvent Infusioonilahuse pulber ja lahusti for solution for infusion Lyophilisate for solution for infusion L�ofilisaat infusioonilahuseks Solvent for parenteral use S�steravimi lahusti Lyophilisate for solution for injection L�ofilisaat s�stelahuseks Solution for peritoneal dialysis Peritoneaaldial��silahus Solution for haemofiltration Hemofiltratsioonilahus Solution for haemodiafiltration Hemodiafiltratsioonilahus Solution for haemodialysis Hemodial��silahus Concentrate for haemodialysis Hemodial��silahuse kontsentraat solution Solution for intravesical use Kusep�ielahus Bladder irrigation P�ieloputuslahus Powder for bladder irrigation P�ieloputuslahuse pulber Endotracheopulmonary instillation, Alumiste hingamisteede lahus solution

27. Euroopa farmakop�a standardterminid ja nende eestikeelsed vasted Ph Eur standardtermin Eestikeelne vaste Endotracheopulmonary instillation, Alumiste hingamisteede powder for solution lahuse pulber Intramammary solution Intramammaarlahus Nebulisation solution Nebuliseerimislahus Anticoagulant & preservative Antikoagulant ja solution for blood veres�ilituslahus Solution for blood fraction Verefraktsiooni modification modifitseerimislahus Gastroenteral solution Gastroenteraallahus Solution for organ preservation Elundite s�ilituslahus Irrigation solution Loputuslahus Stomach irrigation Maoloputuslahus