La Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID): Eziologia e Patogenesi

1. La Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID):Eziologia e Patogenesi

2. DEFINIZIONE La Coagulazione Intravascolare Disseminata è una sindrome caratterizzata da manifestazioni tromboemboliche ed emorragiche, in varia combinazione, prodotte dall’attivazione incontrollata del Sistema Emostatico, a cui consegue il consumo e la degradazione dei suoi componenti

3. Eventi essenziali nella Coagulazione Intravascolare Disseminata

5. Incidenza della CID in varie condizioni patologiche

6. Patogenesi della CID • Ricordi dei meccanismi di attivazione e regolazione dell’emostasi fisiologica • Eventi patogenetici nella coagulazione intravascolare disseminata

7. Ricordi dei meccanismi di attivazione e regolazione dell’emostasi fisiologica

9. 4-Inibitori Fibrinolisi: • PAI-1<= Endotelio • PAI-2 <= Placenta • alfa2 antiplasmina <= Fegato (Inibizione Competitiva del Plasminogeno) • (Ac.ε Aminocaproico) • Α2 macroglobulina: il più lento perché entra in funzione solo dopo che tutte le molecole disponibili di alfa2 antiplasmina sono saturate.

11. Eventi patogenetici nella CID

12. Innesco della CID attraverso la via estrinseca • iniziata dal Fattore Tissutale derivato da: • tessuti traumatizzati • endotelio stimolato dall’ipossia e/o dalle citochine infiammatorie • tessuti particolarmente ricchi di fattore tissutale (placenta) • liquidi biologici particolarmente ricchi di tromboplastina (liquido amniotico) • cellule tumorali • macrofagi attivati (es. da endotossine) Innesco della CID attraversola via intrinseca iniziata dall’esposizione del Fattore XII a superfici attivanti: • membrane basali esposte in seguito a danni endoteliali diffusi • frammenti di emazie emolizzate • endotossine • lipopolisaccaridi dei batteri Gram – • aumento in circolo delle lipoproteine a bassissime densità (VLDL)

13. Meccanismi patogenetici essenziali* nella CID Anemia emolitica microangiopatica Formazione della Trombina Esaurimento dei meccanismi inibitori • Massiva generazione di trombina attraverso la via intrinseca o estrinseca relativamente controllata dagli inibitori naturali Coagulazione Intravascolare 2. Gli anticoagulanti naturali contrastano l’attività della trombina nella fase di iniziazione del processo coagulativo ma successivamente la loro azione si esaurisce a causa del loro consumo divenendo una componente del sanguinamento • Consumo di: • Fibrinogeno • FV • FVIII • Fattori coagulativi aggiuntivi • Piastrine • Formazione di trombina • Aggregazione piastrinica • Polimerizzazione fibrina 3. La massiva produzione di fibrina conseguente alla generazione di trombina determina ostruzione vascolare a cui consegue l’ischemia dei tessuti e lo stabilirsi di una anemia emolitica microangiopatica Sanguinamento Ischemia tissutale Ostruzione vasale • Deplezione fibrinogeno • Distruzione FV e FVIII • L’attivazione del sistema fibrinolitico • reclutato per mantenere la pervietà vascolare contribuisce • ad aggravare il consumo dei fattori della coagulazione • attraverso l’attività proteolitica esercitata dalla plasmina • sul fibrinogeno e sugli altri fattori della coagulazione. • La proteolisi della fibrina, operata dalla plasmina dà • luogo alla produzione di FDP che contribuiscono al • sanguinamento a causa della loro attività anticoagulante Disfunzione piastrinica Fibrinolisi secondaria Pervietà vasale FDPs * In specifiche condizioni, altri meccanismi patogenetici contribuiscono allo sviluppo e alla progressione della CID (es aggregazione piastrinica, adesione dei PMN agli endoteli)

14. T+ATIII+HS T+TM+PC+PS TF/VIIa+Xa+TFPI tPA, PAI-1 PGI2, NO Meccanismi protettivi e compensatori reclutati per ostacolare lo sviluppo e la progressione della CID

15. Fattori favorenti lo sviluppo della Coagulazione Intravascolare Disseminata • Preesistente stato di ipercoagulabilità (deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, Fattore V Leiden, ecc.) • Condizioni di ridotta attività fibrinolitica (gravidanza) • Rilascio di microvescicole da cellule attivate (endoteli vascolari, piastrine, monociti / macrofagi) ed esposizione di fosfatidilserina sulla superficie esterna della plasmamembrana • Ritardato smaltimento dei fattori della coagulazione attivati per insufficienza epatica o blocco del SRE

17. Organi / sistemi manifestazioni Cute porpora, sanguinamento dalle sedi danneggiate Cardio-vascolare tromboembolismo nei vasi di piccolo e medio calibro; infarto del miocardio e di altri organi, stato di shock Renale necrosi della corticale renale, necrosi dei tubuli, oliguria, ematuria, Fegato danno parenchimale, ittero Polmone polmone da shock, edema polmonare, manifestazioni emorragiche, Gastro-intestinale sanguinamento,necrosi della mucosa Surreni necrosi emorragica con insufficienza surrenalica acuta Sistema nervoso centrale lesioni focali, sanguinamento intracranico, convulsioni e coma Manifestazioni della CID acuta Manifestazioni della CID cronica generalmente asintomatica, ma con test di laboratorio indicativi di un consumo di piastrine, di una attivazione della fibrinolisi (aumento dei FDP) e di fenomeni ipercompensatori ad es. aumento del fibrinogeno.

18. Alcuni parametri emostatici nella CID Acuta e Cronica Parametri CID Acuta CID Cronica Lieve o grave Normale o leggermente allungato Normale o ridotto Moderatamente ridotto, normale o aumentato Normale Positivo • Trombocitopenia Moderata o grave • Tempo della Protrombina (PT) Allungato • Tempo Protrombina Parziale (PTT) Allungato • Fibrinogeno Ridotto • FV e FVIII Ridotti • FDP Positivo

19. Tipiche alterazioni cutanee in un caso di Porpora Fulminante associata a sepsi meningococcica: sulla spalla (in alto) e sulla mano (in basso).

20. Striscio di sangue in un paziente affetto da Leucemia Promielocitica Acuta che mostra un promieloblasto con precipitati intracitoplasmatici rivelatori della neoplasia mieloide e alterazioni tipiche della CID quali la presenza di schistociti e l’assenza di piastrine.

21. Striscio di sangue (A) e campione di una biopsia renale eseguita in un paziente che presenta una CID (B). In A le frecce indicano i tipici globuli rossi frammentati = Schistociti. In B la freccia indica il deposito intravascolare della fibrina a livello di una arteriola.

23. Necrosi Emorragica Acuta delle ghiandole surrenali in un bambino affetto da setticemia meningococcica (Sindrome Waterhouse-Friderichsen)

27. MECCANISMI PATOGENETICI DELLA CID IN ALCUNE SPECIFICHE CONDIZIONI PATOLOGICHE

28. Complicanze Ostetriche* • Embolia da liquido amniotico • Prolungata ritenzione di feto morto • Distacco precoce della placenta normalmente inserita (Abruptio placentae) • Aborto Settico • Gestosi EPH = Edema Proteinuria Hipertension, da deficit di Magnesio • Sindrome HELLP = Hemolysis Elevated Liver enzymes and Low Platelet • Eclampsia • Atonia dell’utero con emorragia post-partum • Deficit familiare ATIII • * Nelle complicanze ostetriche Il principale meccanismo d’innesco della CID è rappresentato dalla autoinfusione del Fattore Tissutale derivato dal liquido amniotico, dai prodotti placentari o dai tessuti • del feto. La ridotta attività fibrinolitica che si verifica nel corso della gravidanza rappresenta un fattore favorente nella progressione della CID nel corso delle complicanze ostetriche.

29. Infezioni Virali: Herpes, Rubella, Citomegalovirus… Batteriche: Gram - (Meningococchi, Rickettsie, Pseudomonas, E.Coli, …), Gram + (Pneumococchi, Stafilococchi, Streptococchi…) Micotiche: Istoplasmosi, Aspergillosi Protozoi: Tripanosomiasi, Malaria

30. Meccanismi di innesco della coagulazione indotti dalle endotossine

31. Endotossine Meccanismi implicati nella CID innescata dalle endotossine

32. Emolisi grave • trasfusioni incompatibili (incompatibilità AB0) • Emoglobinuria Parossistica Notturna • Emolisi nel portatore di malaria

33. Malattie neoplastiche* • Leucemia Acuta Promielocitica • Carcinomi solidi: adenocarcinomi dello stomaco, del pancreas, della prostata *La CID è innescata da un fattore procoagulante generato dai tumori mucipari e/o dal Fattore Tissutale liberato dalle cellule neoplastiche e/o dai macrofagi associati al tumore.

34. Esteso danno tissutale • Traumi meccanici • Esposizioni a elevate temperature (ustioni, colpi di calore) • Necrosi di varia origine (ad esempio danno ischemico del tessuto nervoso)

35. Danno Endoteliale • Aneurisma dell’aorta • Vasculiti • Malformazioni vascolari (Emangioma gigante nella Sindrome di Kasabach-Merrit)

40. Meccanismi essenziali nello sviluppo della Coagulazione Intravascolare Disseminata • Attivazione della via intrinseca della coagulazione mediata dalla esposizione del Fattore XII a superfici attivanti • Induzione della via estrinseca della coagulazione mediata dalla esposizione al Fattore Tissutale Fattori favorenti lo sviluppo della Coagulazione Intravascolare Disseminata • Preesistente stato di ipercoagulabilità • Condizioni di ridotta attività fibrinolitica • Rilascio di microvescicole da cellule attivate (endoteli vascolari, piastrine, monociti / macrofagi) ed esposizione di fosfatidilserina sulla superficie esterna della plasmamembrana • Ritardato smaltimento dei fattori della coagulazione attivati per insufficienza epatica o blocco del SRE