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北京大学第一医院内分泌科教授、博士生导师，历任内分泌科主任，学科带头人 , 大内科副主任 1959 年毕业于北京医学院医疗系， 1966 年 5 月在北京医学院第一附属医院内科硕士研究生毕业

高妍 教授. 高妍 教授. 北京大学第一医院内分泌科教授、博士生导师，历任内分泌科主任，学科带头人 , 大内科副主任 1959 年毕业于北京医学院医疗系， 1966 年 5 月在北京医学院第一附属医院内科硕士研究生毕业 1981 年 -1983 年在美国阿拉巴马州大学医学院内分泌研究室进修 曾任中华医学会内分泌专科学会副主任委员 享受政府特殊津贴待遇. 高妍. 糖尿病合并心血管疾病. 高妍 教授 北京大学第一医院. 主要内容. 糖尿病与心血管疾病关系密切 糖尿病心血管并发症的发病机制及临床特点 糖尿病合并心血管疾病的综合治疗. 主要内容.

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北京大学第一医院内分泌科教授、博士生导师，历任内分泌科主任，学科带头人 , 大内科副主任 1959 年毕业于北京医学院医疗系， 1966 年 5 月在北京医学院第一附属医院内科硕士研究生毕业

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Presentation Transcript

  1. 高妍 教授 高妍 教授 • 北京大学第一医院内分泌科教授、博士生导师，历任内分泌科主任，学科带头人,大内科副主任 • 1959年毕业于北京医学院医疗系，1966年5月在北京医学院第一附属医院内科硕士研究生毕业 • 1981年-1983年在美国阿拉巴马州大学医学院内分泌研究室进修 • 曾任中华医学会内分泌专科学会副主任委员 • 享受政府特殊津贴待遇 高妍

  2. 糖尿病合并心血管疾病 高妍 教授 北京大学第一医院

  3. 主要内容 • 糖尿病与心血管疾病关系密切 • 糖尿病心血管并发症的发病机制及临床特点 • 糖尿病合并心血管疾病的综合治疗

  4. 主要内容 • 糖尿病与心血管疾病关系密切 • 糖尿病心血管并发症的发病机制及临床特点 • 糖尿病合并心血管疾病的综合治疗

  5. 糖尿病：一种系统性疾病 National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes Statistics–Complications of Diabetes. (website) http://www.niddk.nih.gov/health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp.

  6. 血糖 2型糖尿病自然病程与血管病变结局 β细胞功能 胰岛素抵抗 结 局 启 动 进 展 尚在代谢正常状态 基因？ 环境？ 心脑血管疾病 肾病 视网膜病变 代谢综合征 胰岛素抵抗

  7. 心血管疾病是糖尿病患者死亡的首要原因 死亡率（%） 缺血性心脏病 其它心脏疾病 糖尿病 癌症 中风 感染 其它 Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995; chap 11.

  8. 2型糖尿病患者心血管病发生率增加 糖尿病男性 任何心血管事件 糖尿病女性 中风 间歇性跛行 心衰 冠心病 心肌梗死 心绞痛 猝死 冠心病死亡率 年龄调整后的风险比 1＝无糖尿病个体风险 *P<0.1. †P<0.05. ‡ P<0.01.§P<0.001 Kannel WB, et al. Am Heart J. 1990,120:672-6

  9. 糖尿病患者心脏疾病死亡率显著高于非糖尿病患者糖尿病患者心脏疾病死亡率显著高于非糖尿病患者 29.9 糖尿病 非糖尿病 23.0 19.2 年龄调整后的每千人年死亡率 11.5 11.0 7.1 6.3 3.6 男性 女性 男性 女性 所有心脏病 缺血性心脏病 Gu K et al. Diabetes Care 1998;21:1138-1145.

  10. 糖尿病 非糖尿病 糖尿病患者心梗后生存率显著低于非糖尿病患者 Sprafka JM et al. Diabetes Care 1991;14:537–543.

  11. 正常血糖 糖尿病前期 糖尿病患者 冠心病住院患者常合并高血糖状态 冠心病住院患者中，约77%合并高血糖 53% 24% 全部入组人群 (n=3,513) Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579. 3

  12. （糖尿病+/冠心病-）vs（糖尿病-/冠心病+） 冠心病死亡 HR 1.9 (1.4-2.6) 心血管死亡率（％） 糖尿病+/冠心病+ 糖尿病+/冠心病- 糖尿病-/冠心病+ 糖尿病-/冠心病- 冠心病合并糖尿病死亡率明显增高 East-West研究：18年随访结果(n=2,432) 冠心病合并糖尿病死亡率明显增高 East-West研究：18年随访结果(n=2,432) 病程(年) 5 Juutilainen A, et al. Diabetes Care. 2005, 28:2901–2907

  13. 糖尿病是冠心病的等危症 • 糖尿病 • 缺血性脑卒中/TIA • 周围动脉疾病 • 腹主动脉瘤 冠心病等危症：致主要冠脉事件的危险与冠心病相当的一些临床情况或疾病，包括: 4

  14. 主要内容 • 糖尿病与心血管疾病关系密切 • 糖尿病心血管并发症的发病机制及临床特点 • 糖尿病合并心血管疾病的综合治疗

  15. 糖尿病心血管危险因素 LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；PAI-1，血浆纤溶酶原激活抑制物-1；VCAM-1，血管细胞粘附分子-1；ICAM-1，细胞间粘附分子-1 Joslin糖尿病学（中文版），第14版，人民卫生出版社，p906

  16. 糖尿病/胰岛素抵抗诱发心血管疾病的机制 糖尿病/胰岛素抵抗 胰岛素作用受损 高血压 血脂异常 高血糖 肥胖 内皮功能障碍 平滑肌细胞增生肥大 血管炎症 内膜脂质堆积 纤维化 高凝状态 动脉粥样硬化/血栓形成 Joslin糖尿病学（中文版），第14版，人民卫生出版社，p901

  17. 高血糖、高血压、吸烟、免疫、血液流变学、同型半胱氨酸增高高血糖、高血压、吸烟、免疫、血液流变学、同型半胱氨酸增高 内皮细胞损伤及功能异常 血脂异常 单核细胞黏附及血管壁内移行 脂蛋白修饰 （LDL、VLDL） 血小板聚集、黏附 多种生长因子 T淋巴细胞、巨噬细胞聚集、浸润 泡沫细胞 血管壁平滑肌细胞增生 动脉粥样硬化斑块 糖尿病致动脉粥样硬化的综合机理

  18. 糖尿病伴发动脉粥样硬化的危险因素（一） • 血脂异常 • 血脂异常是动脉粥样硬化的首要致病因素，可使冠心病的死亡率增加4倍。2型糖尿病的典型血脂变化是高甘油三酯（TG）和低LDL • 高血压 • 伴高血压的糖尿病死亡率为不伴高血压糖尿病人群的4-5倍 • 高血糖 • 高血糖是2型糖尿病大血管病变，特别是冠心病的危险因素。UKPDS显示，高血糖与CV并发症的危险性呈连续性相关关系

  19. 糖尿病伴发动脉粥样硬化的危险因素（二） • 高胰岛素血症 • 肥胖和2型糖尿病都有胰岛素抵抗伴继发的高胰岛素血症；腹型肥胖常作为预测冠心病的指标 • 微量白蛋白尿 • 出现微量白蛋白尿使糖尿病心脑血管病得患病率和死亡率增加2-4倍 • 微量白蛋白尿不仅是肾脏受损的早期指标，也是心血管并发症的预测指标

  20. UKPDS：HbA1c每降低1％，并发症相对风险的降低（％）UKPDS：HbA1c每降低1％，并发症相对风险的降低（％） UKPDS 35. BMJ,2000; 321:405-412

  21. HbA1c增高1%对于T2DM患者心血管事件影响 心血管疾病 1.18 (1.10-1.26) 冠心病 1.13 (1.06-1.20) 致死性冠心病 1.16 (1.07-1.26) 中风 1.17 (1.09-1.25) RR 0.5 1.0 2.0 Selvin E, et al. Ann Intern Med. 2004:141:421-431

  22. 低血糖患者心脏缺血事件明显增加 低血糖事件（54次），其中10次伴随胸痛, 其中4次伴随心电图缺血性改变。 59次的高血糖事件中只有1次胸痛记录。 血糖正常范围内时,无胸痛发作或者心肌缺血改变。 21例NPH治疗，血糖控制良好（HbA1c=7.1%）、合并CHD的T2DM的患者，同时实施72h CGMS和Holter监测 Desouza C .Diabetes Care,2003,26:1485

  23. 糖尿病合并冠心病的临床特点（一） • 发生年龄： • T1DM可早发于30-40岁，T2DM多于50-60岁 • 症状不典型： • 心绞痛、心肌梗塞以及心力衰竭更为常见 • 无症状冠心病可占20－50％ • 不典型心绞痛，无症状心肌缺血（50-65%）、无痛性心肌梗死（42-54.5%） • 可有不典型症状： • 疲乏、胃肠道症状、劳力性呼吸困难等 陈灏珠主编，实用内科学（12版），人民卫生出版社，2005. p1028

  24. 糖尿病合并冠心病的临床特点（二） • 心肌梗塞的死亡率和发生率高： • 糖尿病患者急性心肌梗塞得病死率为27-38.7%，比非糖尿病心悸梗塞高2-3倍 • 主要死于房颤、心源性休克 • 造影常见多支病变，狭窄程度重，多以复杂性病变为主 • 糖尿病冠心病病人常伴心脏自主神经病变 • 表现为静息心率加快，心电图R-R间期的变异较小 陈灏珠主编，实用内科学（12版），人民卫生出版社，2005.p1028

  25. 糖尿病患者多支病变比例明显高于非糖尿病患者糖尿病患者多支病变比例明显高于非糖尿病患者 Joslin糖尿病学（中文版），第14版，人民卫生出版社，p1020

  26. 主要内容 • 糖尿病与心血管疾病关系密切 • 糖尿病心血管并发症的发病机制及临床特点 • 糖尿病合并心血管疾病的综合治疗

  27. 2011年AACE指南强调综合性糖尿病管理 强调用“综合性糖尿病管理方案”代替“常规的糖尿病管理” 即”全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅仅是关注于”血糖的达标” 指南强调综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、降脂、体重管理、抗凝 Handelsman Y,at el, Endocrine practice,2011;17(suppl2),March/April

  28. 2010年中国指南强调2型糖尿病应综合治疗 • 随着血糖、血压、血脂等水平的增高及体重增加，2型糖尿病并发症的发生风险、发展速度以及其危害将显著增加 • 应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施 （40mg/dl） （50mg/dl） （150mg/dl） （100mg/dl） （80mg/dl） 中国2型糖尿病防治指南2010版

  29. Steno-2研究：强化综合管理降低死亡率和心血管事件Steno-2研究：强化综合管理降低死亡率和心血管事件 • 强化治疗组：HbA1c＜6.5％，TC＜4.5mmol/L，TG＜1.7mmol/L，BP130/80mmHg，阿司匹林一级预防，使用ACEI • 常规治疗组：HbA1c＜7.5％，TC＜6.5mmol/L，TG＜2.2mmol/L，BP160/95mmHg，不使用阿司匹林和ACEI 59% 46% ENDOCRINE PRACTICE Vol 12 (Suppl 1) January/February 2006 N Engl J Med 2008;358:580-91.

  30. 2012年ESC指南:心血管病合并糖尿病要关注降糖 • 推荐降糖达标HbA1C<7.0% • 降糖同时应尽量避免低血糖发生 • 降糖达标的同时难以完全避免低血糖的发生 Perk J, et al. Int J Behav Med. 2012. 19:403–488 7

  31. DPP-4抑制剂 中度 低风险 中性 极少 高 TZD 高 低风险 增加 水肿 HF Fx 高 SU 高 中度风险 增加 低血糖 低 2012ADA/EASD共识推荐：GLP-1受体激动剂作为二甲双胍之后的选择之一 二甲双胍 起始单药治疗 疗效(↓HbA1c) 低血糖 体重 副作用 成本 高 低风险 中性/减少 胃肠道反应/乳酸酸中毒 低 健康饮食 , 控制体重，增加运动 3个月后，个体化HbA1c不达标，可以开始药物联合治疗 高 低风险 减少 胃肠道反应 高 二甲双胍 + 二甲双胍 + 二甲双胍 + 二甲双胍 + 二甲双胍 + 两种药物联合治疗 GLP-1受体激动剂 胰岛素（通常是基础） 疗效(↓HbA1c) 低血糖 体重 主要副作用 成本 最高 高风险 增加 低血糖 多变 Diabetologia 2012; 55:1577–96

  32. 早期应用利拉鲁肽使66％的患者HbA1c达标 LEAD-1 联合SU LEAD-2 联合Met 1796研究 联合Met Lira vs. DPP-4i 联合Met 70 60 66 ** *** *** 56 50 55 53 55 52 *** 43 45 40 43 44 HbA1c＜7％的患者比例(%) 36 30 23 20 22 10 0 利拉鲁肽 1.2 mg 利拉鲁肽 1.8 mg 总体人群(Lira vs. DPP-4i: 26周)或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽(LEAD-2, -1,1796研究)达到ADA HbA1c控制标准的受试者 ***p<0.0001 **p<0.001vs. 活性对照药。数据来自核心试验。 Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56 (Lira vs. DPP-4i); Yang, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011, 13:81-88（1796 study） ***

  33. GLP-1受体激动剂低血糖发生非常少 利拉鲁肽的低血糖发生率低是由于其葡萄糖依赖的作用机制 利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于磺脲类(p<0.0001) HbA1c 数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加 6 5 利拉鲁肽 1.2 mg 4 利拉鲁肽 1.8 mg 磺脲类 低血糖事件发生率 /患者年 3 2 1 0 6.5 7.5 6 7 8 26周时的HbA1c (LOCF) Gough et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A208 (764-P)

  34. GLP-1RA利拉鲁肽明显降低收缩压 LEAD-1 联合SU LEAD-2 联合二甲双胍 Lira vs. DPP-4i 联合二甲双胍 1796研究 联合二甲双胍 1 0 -0.7 -0.6 -1 -2 -2.3 -2.6 -2.8 -2.8 收缩压的变化 (mmHg) -3 -3.6 -4.3 -4 -5 -6 -7 利拉鲁肽1.2 mg 利拉鲁肽 1.8 mg 整体人群的血压改变 (Lira vs. DPP-4i: 26 weeks); 与二甲双胍单药治疗 (LEAD-2,6,1796研究,: 26 weeks); *与对照药物有显著差异 Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56 (Lira vs. DPP-4i); Yang, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011, 13:81-88（1796 study）

  35. LEAD荟萃分析:GLP-1RA利拉鲁肽调节血脂 LDL（低密度脂蛋白） 总胆固醇 利拉鲁肽 1.8mg 利拉鲁肽 1.2mg 罗格列酮 格列美脲 甘精胰岛素 艾塞那肽 安慰剂 *p<0.05 vs. 利拉鲁肽 1.8 mg; **p<0.05 vs.利拉鲁肽 1.2 mgData expressed as mean value±95% CI. Plutzky et al. EASD 2009, abstract 762.

  36. 早期应用GLP-1RA利拉鲁肽体重明显降低 LEAD-1 联合SU LEAD-2 联合Met Lira–DPP-4i 联合Met 1796研究 联合Met 2.5 2.0 2.1 1.5 1.0 1.1 0.5 0.3* 0.0 体重变化 (kg) -0.5 −0.2* 43% 51% -1.0 −1.2 -1.5 −2.2* −2.4* -2.0 −2.6* -2.5 −2.8* −2.8* -3.0 -3.5 −3.7* 利拉鲁肽1.2 mg 利拉鲁肽 1.8 mg -4.0 整体人群的体重改变 (Lira vs. DPP-4i: 26 weeks); 与二甲双胍单药治疗 (LEAD-2,6,1796研究,: 26 weeks); *与对照药物有显著差异 Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56 (Lira vs. DPP-4i); Yang, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011, 13:81-88（1796 study）

  37. 利拉鲁肽减少内脏脂肪 体内脂肪变化 DEXA（双能X-线吸收仪）扫描 内脏脂肪 vs. 皮下脂肪 CT扫描 内脏脂肪 皮下脂肪 10 3 2 5 1 0 0 5 体内脂肪变化百分比(%) 体内脂肪变化, kg -1 -10 -7.8 -8.5 -15 -2 -20 -3 -2.4 (-1.2%) -1.6 (-1.1%) -16.4 -25 -4 -17.1* 利拉鲁肽 1.2 mg + 二甲双胍 利拉鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍 • 体重降低的三分之二是脂肪组织的减少（利拉鲁肽1.8mg） Jendle et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:1163–72

  38. GLP-1在心脏和血管作用:直接还是间接？ Ussher, J.R. & Drucker, D.J. Endo Review 2012 Apr;33(2):187-215

  39. 肾 • 当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿 GLP-1 GLP-1对心血管系统可能有保护作用 • 心脏(心肌) • 增加葡萄糖摄入(非胰岛素机制) • p38 MAP激酶活性 • GLUT-1转运 • 抑制凋亡 • 血管系统 • 一氧化氮依赖性血管舒张 • 在培养的内皮细胞中减少由TNF介导的PAI-1分泌 1. Gutzwiller et al. Endocrinol Metab 2004;89:3055–61; 2. Gutzwiller et al. Digestion 2006;73:142–503. Golpon et al. Regul Pept 2001;102:81–6; 4. Liu et al. J Endocrinol 2008;196:57–65; 5. Liu et al. J Endocrinol 2009;201:59–66; 6. Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13.; 7. Bose et al. Diabetes 2005;54:146–51

  40. 总结 • 糖尿病与心血管互为影响，两者并存死亡率明显增加。 • 高血糖通过多种途径使内皮细胞和血小板功能紊乱，动脉血栓形成，促进心血管病变发生、发展。低血糖亦使心血管事件明显增加。 • 糖尿病合并心血管并发症需要综合治疗，并考虑降糖疗效、安全性及心血管获益。

  41. 谢谢！

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